泰立沙-治疗晚期或转移性乳腺癌的靶向药

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泰立沙拉帕替尼)是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。主要用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。

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【生产厂家】 葛兰素史克(GlaxoSmithKline)

【中文名称】泰立沙

【规格】 250mg×42粒

【商品名】TYKERB

【通用名】二甲苯磺酸拉帕替尼片

【含量】每片250mg含有405mg的二甲苯磺酸拉帕替尼 monohydrate,相当于398mg二甲苯磺酸拉帕替尼或250mg拉帕替尼自由基。

【英文名】lapatinib ditosylate monohydrate

【性状】泰立沙(拉帕替尼 lapatinib)是一种口服的小分子表皮生长因子(EGFR:ErbB-1,ErbB-2)酪氨酸激酶抑制剂。黄色片剂,水中溶解度为0.007 mg/mL,0.1N HCl盐酸中溶解度为0.001 mg/mL at 25°C。

【中文别名】 N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸盐

【英文名称】 Lapatinib ditosylate

【分子式】C29H26ClFN4O4S.2(C7H8O3S)

【分子量】 925.46


【适应症和用法】

泰立沙(拉帕替尼 lapatinib)用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。

【用法用量】

推荐剂量为1次250 mg,每日1次,第1~21天服用,与卡培他宾2 000 mg/d,第1~14天分2次服联用。拉帕替尼,应每日服用1次,不推荐分次服用。饭前1 h或饭后2 h后服用。如漏服1剂,第2天不需剂量加倍。妊娠级别D,孕妇禁用。是否通过乳汁分泌尚不清楚,哺乳期妇女应停止授乳。老年人用药与年轻患者未发现有明显差异。未对肾脏严重损害及透析患者做过临床试验,中重度肝损害的患者应酌减剂量。


【剂量与用法】

目前上市的拉帕替尼为250毫克口服锭剂。美国食品药物管理局核准的服方为拉帕替尼与capecitabine合并服用。拉帕替尼的建议剂量为每日服用1250毫克(五锭),并持续21天为一疗程。Capecitabine口服剂量为每日服用每身体表平方米面积2000毫克的剂量,并持续28天为一疗程。

Lapatinib是针对HER-1/ HER-2酪氨酸激酶抑制剂,继曲妥珠单抗(赫赛汀)后的第2个乳腺癌分子靶向新药, 针对HER-1/ HER-2酪氨酸激酶抑制剂,临床试验显示对过度表达Her2的复发或顽固性炎症性乳癌有效,对乳癌脑转移亦有效。其最新的临床试验成为2006年美国临床肿瘤学会年会最热门的话题。

人ErbB受体属于I型受体酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌症患者ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)受体通常过度表达或发生其它改变。目前已知人类表皮生长因子受体-2(ErbB-2、HER-2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因,它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差,预后不佳。随着对HER-2研究的深入,它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。

Lapatinib是可逆的酪氨酸激酶抑制剂,能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活,通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号。

【不良反应】

(1)临床试验中观察到的大于10%的不良反应主要为胃肠道反应,包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等,皮肤干燥、皮疹,其他有背痛、呼吸困难及失眠等[4]。与卡培他宾合用,不良反应有恶心、腹泻及呕吐,掌跖肌触觉不良等。个别患者可出现左心室射血分数下降,间质性肺炎。

(2)其最常见之副作用为肠胃消化道系统方面的副作用,即是恶心、呕吐、腹泻等症状,其他还有皮肤方面的红肿、搔痒、疼痛,以及疲倦等。另外还有极少见但是严重的副作用,包括心脏方面以及肺部方面。

(3)当病患出现二级(New York Heart Association,NYHA class 2)以上的心脏左心室搏出分率(Left Ventricle Ejection Fraction,LVEF)下降时,必须停止使用,以避免产生心脏衰竭。当LVEF回复至正常值或病患无症状后两个礼拜便可以以较低剂量重新用药。与anthracycline类的化疗药品相比,拉帕替尼的心脏毒性为可逆的,不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量,拉帕替尼并没有一生最多使用量。

(4)由于拉帕替尼是以肝脏CYP酵素系统代谢的药物,在使用其他具有诱导或是抑制CYP酵素的药物时,必须要注意剂量的调整。孕妇一般不应该使用拉帕替尼,因为其怀孕毒性分类为D,因此如果没有绝对的需要或是对母体有极大的利益,否则不建议孕妇或育怀孕者使用。


【临床药理学与药代动力学】

泰立沙(拉帕替尼 )是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制表皮生长因子受体(ErbB1)和人表皮因子受体2(ErbB2)。4种乳腺癌细胞株中BT474和 SKBr3对拉帕替尼敏感,半抑制浓度为25 和32 nmol/L,MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感,半抑制浓度在微摩尔级别级别,对于膀胱癌的2种细胞株,RT112(ErbB1和ErbB2高度表达)和J82(ErbB1和ErbB2低度表达),增强顺铂的疗效[1]。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效[2]。

口服吸收不完全,而且个体差异较大,约4 h后达到最大浓度(Cmax),半衰期24 h,每日给药后6~7 d达到稳态。每天给药1 250 mg,Cmax为2.43 μg/ml(1.57~3.77 μg/ml),血浆浓度时间曲线下面积(AUC) 为 36.2 μg.h/ml(23.4~56 μg.h/ml)。分开服用较每日1次AUC增加一倍,与食物同服,AUC增加3~4倍[3]。

拉帕替尼与白蛋白及α1酸糖蛋白结合率高(>99%),体外研究[4]证实,拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白转运及P-糖蛋白的底物。单剂量终末半衰期为14.2 h,多次给药后,有效半衰期延长至24 h,主要由在肝脏中被CYP3A4和 CYP3A5代谢,小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。肾脏排泄极微,粪便中回收率约为口服剂量的27%。

【临床研究】

为考察拉帕替尼与卡培他宾联合治疗乳腺癌的有效性及安全性的三期临床试验中,入选患者HER2过度表达,为晚期或转移的乳腺癌患者,蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗无效的患者。患者随机给与拉帕替尼1 250 mg,每日1次,且在第1~14天每天给予2 500 mg/m2,21 d一循环。终末点为肿瘤进展时间,399名患者参加了试验,平均年龄为53岁,14%患者年龄超过65岁,91%为白种人,97%为四期乳腺癌,48%的患者雌激素受体阳性或孕酮阳性,95%为ErbB2 IHC 3阳性IHC 2阳性(荧光素原位杂交法确认),95%患者经过蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗治疗。4个月后拉帕替尼与卡培他宾联合治疗组与单用卡培他宾的肿瘤进展时间分别为27.1和18.6周[2]。67名转移实体瘤患者,拉帕替尼治疗8周,发现对曲妥单抗耐药的患者有效,能延长患者肿瘤进展时间。临床试验中,拉帕替尼剂量每日1 800 mg,患者耐受性良好,对各种实体肿瘤有效,包括乳腺癌及头颈部癌症。在于5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙及依立替康合用治疗肿瘤的试验中,25名患者口服拉帕替尼,同时给与静脉注射上述三种药物,与传统化疗相比药物剂量降低40%,19名可评价患者中,4名有部分反应,9名疾病处于稳定状态。在对恶性唾液腺瘤的研究中,拉帕替尼能延长患者肿瘤稳定期6个月以上,且患者耐受性好。

【致癌、致突变及生殖毒性】

以中国仓鼠为对象的试验中,未见致癌作用,也未发现导致染色体变异,但具有遗传毒性。大剂量下也未见大鼠的交配能力和生育能力有任何影响。有1例报道,孕妇在妊娠前3月服用拉帕替尼,足月妊娠后产下健康儿[7]。

拉帕替尼与卡培他宾合用治疗乳腺癌,效果较好,且对蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗耐药的患者有效,毒副作用轻微,对于晚期或转移性乳腺癌患者又多了一个治疗药物。

【药物相互作用】

在体外拉帕替尼在治疗浓度可抑制CYP3A4和CYP2C8,并且主要由CYP3A4代谢,抑制此酶活性的药物能显著提高拉帕替尼的血药浓度。酮康唑,每次0.2 g,2次/d,7 d后可提高拉帕替尼AUC 3~7倍,半衰期延长1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4诱导剂,每次100 mg,每日2次,3 d后改为每次200 mg,每日2次共用17 d,拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的转运底物,抑制糖蛋白的药物可能增加该药的血药浓度。

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