替诺福韦-乙肝病毒和艾滋病毒的终结者

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替诺福韦,富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenvir Tenofovir Cipla),是一种由印度Cipla公司生产的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂(NRTIs),通过抑制HIV-1逆转录酶的活性抑制HIV病毒复制。替诺福韦是世界卫生组织WHO艾滋病治疗指南推荐的艾滋病抗病毒一线药物。


20121116231825

药品介绍

商品名称:替诺福韦

通用名称:富马酸替诺福韦二吡呋酯片

英文名称:Tenvir Tenofovir Cipla

成分: 替诺福韦每片含300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯。

本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯,其化学名称为:9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1∶1)。

分子式:C19H30N5O10P·C4H4O4

分子量:635.52


适应症:

替诺福韦适用于与其他抗逆转录病毒药物合用,治疗HIV-1感染。

关于使用替诺福韦治疗HIV-1感染的附加重要信息.替诺福韦不应与TRUVADA或ATRIPLA合用。


药理作用:

本品是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂,以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶,从而具有潜在的抗HIV-1的活性。本品的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶,及通过插入DNA中终止DNA链。在体外,本品可有效对抗多种病毒,包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。在体外,本品对野生型HIV-1的IC50为1.6微摩尔,对HIV-2为4.9微摩尔,对HBV为1.1微摩尔。


药代动力学:

替诺福韦几乎不经胃肠道吸收,因此进行酯化、成盐,成为替诺福韦酯富马盐酸。替诺福韦酯具有水溶性,可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦,替诺福韦然后被转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后1~2小时内替诺福韦达血药峰值。

本品与食物同服时生物利用度可增大约40%。替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10小时,从而使之适用于1天给药1次。由于本品和替诺福韦均不经cyp450酶系代谢。因此,由该酶引起的与其它药物间相互作用的可能性很小。

本品主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄,约70%~80%以原形经尿液排出体外。 在健康志愿者和HIV-1感染者中评价了富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学。这些人群中替诺福韦的药代动力学相似。

吸收:

富马酸替诺福韦二吡呋酯是活性成分替诺福韦的水溶性双酯前体药物。在空腹服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中,替诺福韦的口服生物利用度大约为25%。在空腹状态下,HIV-1感染患者单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg,在1.0 ± 0.4小时内达到Cmax。Cmax和AUC值分别是296 ±90ng/mL和2287 ± 685ng·hr/mL。在富马酸替诺福韦二吡呋酯剂量为75–600mg之间时,替诺福韦的药代动力学和剂量呈比例关系,不受重复给药的影响。

食物对口服吸收的影响:

在进食高脂肪餐(~700–1000 kcal,含40%–50%的脂肪)后,口服给予富马酸替诺福韦二吡呋酯,口服生物利用度增加,AUC0–∞约增加40%,Cmax约增加14%。然而当富马酸替诺福韦二吡呋酯和清淡食物一起给药时,与空腹给药相比,对替诺福韦的药代动力学没有显著影响。食物使替诺福韦到达Cmax的时间延迟了大约1小时。不控制食物的成分,在进食状态下,富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每天一次,多次给药后替诺福韦的Cmax和AUC分别是326 ± 119ng/mL和3324 ±1370ng·hr/mL。

分布:

在替诺福韦浓度范围0.01–25μg/mL之间,其在体外与人血浆或血清蛋白的体内结合率分别小于0.7%和7.2%。替诺福韦以1.0mg/kg和3.0mg/kg的剂量静脉注射给药后,稳态分布容积分别是1.3 ± 0.6L/kg和1.2 ± 0.4L/kg。

代谢和清除:体外研究表明,富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦都不是CYP450酶的底物。

诺福韦静脉注射给药后72小时内,在尿液中以替诺福韦药物原型的形式大约回收了给药剂量的70%–80%。富马酸替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后,替诺福韦的终末半衰期大约为17小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg每天一次多次给药后(进食状态下),24小时内在尿液中可回收给药剂量的32% ± 10%。

替诺福韦通过肾小球过滤和肾小管主动清除结合的方式被清除。与其他通过肾脏被清除的药物可能产生清除方面的竞争。


临床应用评价:

多项安慰剂对照试验验证了本品与稳定的抗逆转录病毒药物联用的疗效。

应用于HIV感染

在一项有186例HIV-1感染者参与的研究中,病人接受安慰剂或本品3种剂量(75、150或300毫克)中的一种,联合其它抗逆转录病毒药物,用药24~48周。24周时血浆HIV-1RNA水平对数值的加权时间平均值较基础值变化为安慰剂组增高0.02,而本品治疗组减低0.58。且反应一直持续着,至48周时本品组较基础值的变化为减低0.62。

在另一项550例病人参与的研究中,病人平均基础血浆HIV-1RNA水平对数值为3.4拷贝/毫升,平均基础CD4细胞计数为427/毫升。研究中病人接受安慰剂或本品245毫克,用药24周。24周时,前一指标安慰剂组和本品治疗组分别下降0.03拷贝/毫升和0.61拷贝/毫升。CD4细胞计数的加权时间平均值亦较基础值有显著变化,本品组上升13/毫升,而安慰剂组下降11/毫升。此外,在24周时,本品组45%的病人的病毒负荷低于可检测阈,而安慰剂组为13%。

这些研究还显示,对核苷类逆转录酶抑制剂敏感性下降的大部分毒株,对替诺福韦有响应。对替诺福韦敏感性下降或对核苷类逆转录酶抑制剂敏感性交叉下降的可能性较小。

应用于HBV感染

德国学者van Bommel等在2007的美国AASLD第58届肝病年会上,报告了对应用拉米夫定(LAM)耐药后,换用阿德福韦(ADV)再次出现耐药的10例慢性乙型肝炎病人,进行了超过12月的替诺福韦(TDF)单一治疗;并在治疗前和治疗过程中进行了HBV聚合酶基因克隆测序。 结果显示:治疗至12个月时,HBV-DNA下降4.4(2.8~5.5)log10copies/ml,10例中仍有8例可检测到平均为3.3(1.5~4.9)log10copies/ml的HBV-DNA。在随访期间,5例病人HBV-DNA<400copies/ml。 整个治疗过程中无病人出现病毒学突破。研究结论显示:TDF单一治疗对ADV相关及合并的不同耐药变异位点的HBV-DNA均有显著的抗病毒作用。

一般而言,本品易于耐受。与核苷类逆转录酶抑制剂不同,本品不会存在骨髓抑制作用、外周神经病或胰腺炎。


免疫重建综合征

接受包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗逆转录病毒联合治疗的患者中,曾经报告了免疫重建综合征。在抗逆转录病毒联合治疗的初期,免疫系统应答的患者有可能对顽固性或残余的机会性感染(例如鸟结核分枝杆菌(Mycobacteriumavium)感染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎(PCP)、结核)产生炎症性反应,对此有必要更进一步评价和治疗。

孕妇及哺乳期妇女用药

美国妊娠分级B类:在大鼠和家兔中进行了生殖研究,根据体表面积比较的剂量最高分别为人的14和19倍,结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育能力损伤或对胎仔有伤害。然而,没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究。因为动物生殖研究并不是总能预测人的反应,所以在妊娠期间不应使用富马酸替诺福韦二吡呋酯,除非十分需要。

哺乳母亲:美国疾病控制和预防中心建议HIV感染的母亲不要母乳喂养她们的婴儿,以避免出生后HIV传播的风险。在大鼠中进行的研究证明替诺福韦在乳汁中有分泌。不清楚人类乳汁中有无替诺福韦分泌。因为HIV传播和严重的不良反应都有可能在哺乳婴儿中发生,所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗,应当要求她们不要母乳喂养。

 儿童用药

在年龄小于18岁的患者中的安全性和疗效尚未建立。

老年用药

替诺福韦的临床研究没有入选足够数量的年龄65岁或65岁以上的受试者,无法判定他们的反应是否和年轻受试者不同。一般而言,老年患者选择剂量应当谨慎,切记他们肝、肾、心功能下降,并发疾病或正在使用其他药物治疗的几率增加。


不良反应

未接受过治疗的患者

治疗引发的不良事件:在600名未经治疗的患者中进行了双盲对照。患者接受了144周的富马酸替诺福韦二吡呋酯(N=299)或司他夫定(d4T)(N=301)与拉米夫定(3TC)和依非韦伦(EFV)联合治疗(研究903),其中最常见的不良反应为轻至中度的胃肠道事件和头晕。

实验室异常司他夫定组除了空腹胆固醇和空腹甘油三酯升高(分别为40%和9%)比富马酸替诺福韦二吡呋酯组(分别为19%和1%)更常见以外,该研究中观察到的其他实验室异常在富马酸替诺福韦二吡呋酯和司他夫定治疗组的发生率相似。

 接受过治疗的患者

治疗引发的不良事件:接受过治疗的患者中出现的不良反应通常与未经治疗的患者一致,包括轻至中度的胃肠道事件,如恶心、腹泻、呕吐和胃肠胀气。因胃肠道不良事件退出临床研究的患者比例<1%(研究907)。

实验室异常:该研究中观察到的实验室异常在富马酸替诺福韦二吡呋酯和安慰剂治疗组中的发生率相似。

警告

乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性单独使用核苷类似物治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时,曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告,包括出现致死病例。这些病例大多数发生在女性中。肥胖及对核苷的长期暴露可能是危险因素。在有已知肝病危险因素的患者中给予核苷类似物时要特别注意;然而,在没有已知危险因素的患者中也曾经有病例报告。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性(可能包括肝肿大和脂肪变性,即便转氨酶没有显著升高),应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。

HIV和乙肝病毒合并感染的患者建议所有HIV患者在开始抗逆转录病毒治疗前检测慢性乙肝病毒(HBV)。富马酸替诺福韦二吡呋酯没有被批准用于治疗慢性HBV感染,在HBV和HIV合并感染的患者中富马酸替诺福韦二吡呋酯的安全性和疗效尚未得到证实。在HBV和HIV合并感染中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者中已经报道过出现乙型肝炎病情严重的急性恶化。对HIV和HBV合并感染并中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者必须严密监测肝功能,包括临床及实验室随访,至少要持续几个月的时间。如果条件适当,可以准许患者开始抗乙肝病毒治疗。

肾功能损害替诺福韦主要通过肾脏清除。曾经报道过肾功能损害,包括急性肾衰和Fanconi综合征(肾小管损伤伴低磷酸血症)的病例,与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关联


[1]。建议在开始治疗前以及在富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间(如果有临床必要性)计算所有患者的肌酐清除率。在有肾功能损害危险的患者中应当定期监测肌酐清除率的计算值和血清磷。建议对所有肌酐清除率<50mL/分钟的患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期,并密切监测肾功能[。

在按照此推荐剂量接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的肾功能损害患者中,目前还没有安全性或疗效数据,所以应当对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的潜在效用和肾毒性的潜在风险进行评估。如果目前正在使用或最近使用过有肾毒性的制剂,应当避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。

其他富马酸替诺福韦不应与含该品的固定剂量复方制剂(如TRUVADA 或ATRIPLA )联合用 。


药物相互作用

与富马酸替诺福韦二吡呋酯同时给药,去羟肌酐缓释片或肠溶制剂(Videx,VidexEC)的最大血清浓度(Cmax)和血浆浓度时间曲线下面积(AUC)显著升高。这种相互作用的机制尚不清楚。较高的去羟肌酐浓度有可能导致与去羟肌酐相关的不良事件,包括胰腺炎和肾病。接受富马酸替诺福韦酯和去羟肌酐每日400mg的患者中观察到CD4细胞计数下降。在体重>60kg的成人中,与富马酸替诺福韦二吡呋酯合用时去羟肌酐的剂量应当减至250mg。在体重<60kg的患者中,目前还没有去羟肌酐剂量调整建议的数据。联合给药时,富马酸替诺福韦二吡呋酯和去羟肌酐肠溶剂可以在空腹状态或进食清淡食物(<400Kcal,20%脂肪)后服用。去羟肌酐缓释片与富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在空腹状态时联合给药。富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌酐联合服用时应当谨慎,接受联合用药的患者应当密切监测与去羟肌酐有关的不良事件。在出现与去羟肌酐相关的不良事件的患者中,应当停用去羟肌酐。因为替诺福韦主要是通过肾脏清除,所以富马酸替诺福韦二吡呋酯与能够导致肾功能减低或与肾小管主动清除竞争的药物合用,能够使替诺福韦的血清浓度升高和/或使其他经肾脏清除的药物浓度增高。此类药物包括但不限于阿德福韦酯、西多福韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、更昔洛韦和缬更昔洛韦。

较高的替诺福韦浓度有可能导致富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良事件,包括肾脏疾病。阿扎那韦和洛匹那韦/利托那韦可使替诺福韦浓度增加。这种相互作用的机制尚不清楚。接受阿扎那韦、洛匹那韦/利托那韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者应当监测与富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的不良事件。在出现与富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的不良事件的患者中,应当停用富马酸替诺福韦二吡呋酯。

富马酸替诺福韦二吡呋酯能够降低阿扎那韦的AUC和Cmin。与富马酸替诺福韦二吡呋酯合用时,建议阿扎那韦300mg与利托那韦100mg同时给药。如果没有利托那韦,阿扎那韦不应与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合给药。

骨效应

在研究903的144周期间,研究的两个治疗组中都发现腰椎和髋部的骨矿物质密度(BMD)相对于基线下降。在第144周,与接受司他夫定+拉米夫定+依非韦伦的患者相比(-1.0%± 4.6),接受富马酸替诺福韦二吡呋酯+拉米夫定+依非韦伦治疗的患者腰椎骨矿物质密度相对于基线值的下降平均百分比明显较高(-2.2%± 3.9)。这两个治疗组中髋部骨矿物质密度的变化相似(富马酸替诺福韦二吡呋酯组为-2.8% ± 3.5,司他夫定组为-2.4% ±4.5)。两个治疗组中,骨矿物质密度的下降大部分发生在研究的前24–48周,然后一直到第144周,下降保持稳定。接受替诺福韦治疗的患者中有28%,接受司他夫定治疗的患者中有21%的患者腰椎的骨矿物质密度丢失至少为5%或髋部的骨矿物质密度丢失最少为7%。富马酸替诺福韦二吡呋酯组的4名患者和司他夫定组的6名患者报告了临床上相关的骨折(手指和脚趾除外)。此外,相对于司他夫定组,替诺福韦组中骨代谢的生化标记物(血清骨特异性碱性磷酸酶、血清降钙素、血清羧基端肽、尿氨基端肽)显著升高,提示骨转化增加。替诺福韦组中血清甲状旁腺激素水平和1,25维生素D水平也较高。除了骨特异性碱性磷酸酶以外,这些变化结果都保持在正常范围内。富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的骨矿物质密度和生化标记物变化对长期骨健康和未来骨折风险的影响仍然未知。曾经报道过与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症(与近端肾小管病变有关)病例。

在有病理性骨折或有骨硬化症风险的HIV感染患者中,应当考虑骨监测。尽管没有对补充钙和维生素D的作用进行研究,但这样的补充可能对所有患者都有益。如果怀疑有骨异常,应当进行适当的会诊。

脂肪重新分布

在接受抗逆转录病毒治疗的患者中,曾经观察到体脂重新分布/堆积包括向心性肥胖、项背脂肪增加(水牛背)、周围消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯兴氏样面容。这些现象发生的机制和长期后果未知。因果关系尚未确立。

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