依维莫司(飞尼妥)治疗哪些癌症?

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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)能调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。mTOR 抑制剂在针对神经内分泌肿瘤、肾癌、乳腺癌等一系列临床研究中被证实具有可观的治疗前景,代表药物是雷帕霉素的衍生物依维莫司

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1. 依维莫司治疗神经内分泌肿瘤

神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤,可发生于全身多种器官和组织,其中以胃肠胰神经内分泌肿瘤最常见。RADIANT1、RADIANT2、RADIAHT3 三个临床研究奠定了依维莫司在神经内分泌肿瘤的治疗地位。

胰腺神经内分泌肿瘤(NET)约占胰腺肿瘤的 1%~3%,每月肌注长效奥曲肽是治疗标准。

RADIANT1研究是一个多中心随机对照的Ⅱ期临床研究,入组 160 例一线化疗失败的 NET 患者,随机分组接受依维莫司单药(10mg/d,115 例)或联合长效奥曲肽(30mg/28d,45 例)治疗。结果表明,两组的疾病控制率分别为 77.4% 和 84.4%,中位疾病无进展时间分别为 9.7 个月和 16.7 个月。

RADIANT-2 研究则是在非 NET 患者中进行的临床研究,共纳入非胰腺且有内分泌功能的进展期高中分化的 NET 患者共 429 例,随机分组后 216 例患者接受依维莫司(10mg/d)联合长效缓释奥曲肽(30mg/28d)—联合组,213 例接受安慰剂 + 长效缓释奥曲肽—对照组。中位随访31个月的中期分析结果显示,联合组和对照组的中位无进展生存时间分别为16.4个月和11.3 个月,但口腔炎、感染、疲乏等不良反应高于对照组,耐受性好。

RADIANT-3 研究证实单药依维莫司可作为晚期 NET 姑息治疗的选择。该研究是多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究,入组一线治疗后 12 个月内进展或初始治疗的中、低分化的 NET 患者 410 例,随机分为依维莫司治疗组(10mg/d,207 例)和安慰剂组(203 例)。结果显示,依维莫司治疗组中位疾病无进展时间显著延长 6.4 个月(分别为11.0 个月与 4.6 个月),18 个月的疾病无进展率显著提高(分别为34.2% 与 8.9%)。两组疾病控制率分别为 78% 和 53%。

2.依维莫司治疗乳腺癌

在乳腺癌患者中也存在通过激活mTOR 引发细胞异常生长而且为乳腺癌耐药机制的机制。

Morrow 等报道了 47 例经含曲妥珠单抗方案治疗后进展的 HER2 过表达的乳腺癌患者,接受依维莫司(5mg/d 或 10mg/d)联合曲妥珠单抗治疗的Ⅰ~Ⅱ期研究。结果显示,7 例取得部分缓解,9 例疾病稳定,临床受益率 34%(16/47),中位无进展生存时间 4.1 个月。

Andre 等报道 33 例紫杉醇或曲妥珠单抗耐药的乳腺癌患者,接受依维莫司(5mg/d 或 10mg/d 或每周 30mg)联合紫杉醇(80mg/m2,第 1、8、15 天,4 周重复)和曲妥珠单抗(2mg/kg,每周 1 次)化疗的Ⅰ期研究。结果显示,依维莫司最合适剂量为 10mg/d,客观缓解率 44%,6 个月疾病控制率 74%,中位无进展生存时间 34 周。即使对紫杉醇和曲妥珠单抗双重耐药的 11 例患者,仍有 6 例观察到疗效。Jerusalem 等Ⅰ期临床研究观察 47 例患者也取得相似的结果,疾病控制率 83%,中位无进展生存时间 30.4 周。

Baselga 等对 270 例可手术的绝经后乳腺癌患者随机分组接受来曲唑(2.5mg/d)联合依维莫司(10mg/d)或安慰剂进行新辅助治疗Ⅱ期临床研究。通过触诊或超声检查的方式,依维莫司组的缓解率均优于安慰剂组。研究还发现,依维莫司组患者的穿刺标本增殖指标 Ki-67 的表达在治疗后明显降低(57% 与 30%)。von Minckwitz 等研究也初步证实依维莫司联合常规化疗在乳腺癌新辅助化疗领域的潜力。

mTOR 被认为与乳腺癌内分泌、曲妥珠单抗抵抗有关,理论上同时阻断相关的通路可以逆转耐药,并已在相关临床研究中证实。2011 年欧洲肿瘤多学科治疗年会上报道的国际多中心随机临床研究结果发现,mTOR抑制剂能逆转内分泌治疗的耐药性。

Baselga 等报道更进一步奠定依维莫司对绝经后内分泌治疗耐药的乳腺癌患者的作用。该研究对 724 例阿那曲唑或来曲唑的绝经后、受体阳性乳腺癌患者随机分为依西美坦(25mg/d)加安慰组或依西美坦(25mg/d)联合依维莫司(10mg/d)治疗,中期分析发现联合依维莫司组能使疾病进展风险下降 64%中位无进展生存时间提高 6.5 个月,肿瘤缓解率明显提高(9.5% 与 0.4%)。研究者认为依维莫司联合芳香化酶抑制剂可作为治疗失败晚期乳腺癌新的治疗选择。

3.mTOR 抑制剂治疗肾细胞癌

RECORD-1研究是依维莫司在肾癌领域的第1个Ⅲ期随机双盲、安慰剂对照的临床研究,共纳入 410 例舒尼替尼或索拉菲尼治疗后进展的转移性肾癌患者,按2:1随机分组接受依维莫司(10mg/d,272 例)或安慰剂(138 例)治疗。第2次期中分析表明,依维莫司组的中位无进展时间明显优于安慰剂对照组(4.0 个月与 1.9 个月1);口腔炎、皮疹、疲乏仍然是主要的不良反应;依维莫司可作为舒尼替尼或索拉菲尼治疗后进展的转移性肾癌患者的解救治疗。

4.mTOR 抑制剂治疗其他实体瘤

依维莫司单药或联合化疗药物的抗肿瘤作用在基础研究中已有阐述,除 NET 和乳腺癌,在其他实体瘤中,相关的临床研究也报道出一定的成果,尽管绝大多数属于小型研究及剂量摸索阶段。

Altomare 等Ⅱ期临床研究纳入 50 例经多线治疗后进展的晚期结直肠癌患者,既往治疗药物包括含氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗。所有患者接受依维莫司(10mg/d)联合贝伐珠单抗(10mg/kg,2 周重复)治疗。结果8例肿瘤缩小,15例疾病稳定,中位无进展生存时间为2.3 个月,中位总生存时间8.1 个月。不良反应主要为几腔炎、高脂血症等,均可耐受。

Tarhini 等报道 40 例复发性小细胞肺癌患者口服依维莫司(10mg/d)治疗,35 例可评价的患者中,1例部分缓解,8 例疾病稳定,26 例疾病进展,6 周的疾病控制率 26%,中位生存时间 6.7 个月。结果表明依维莫司耐受性好,但抗肿瘤作用似乎有限。

结语

总之,依维莫司在抗肿瘤临床研究中成绩瞩目,为多种实体瘤患者如 NET、乳腺癌、肾癌带来更多治疗选择,并且提高疗效,改善预后。如需购买依维莫司,详情咨询药代邮客服,药代邮是专业的印度代购直邮机构,低廉的价格,规范的工作流程,贴心的服务是您代购正品印度依维莫司的不二选择。

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