达希纳(尼洛替尼)-用于既往治疗(包括格列卫)耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)慢性期或加速期成人患者

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达希纳尼洛替尼)是强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂,临床上用于既往治疗(包括格列卫耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)慢性期或加速期成人患者

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【生产企业】Novartis Pharma Stein AG, Switzerland(诺华制药)

【规格】150mg×120粒/盒; 200mg×120粒/盒


【适应症】

对既往治疗(包括:甲磺酸伊马替尼,商标:格列卫)耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)慢性期或加速期成人患者。


【用法用量】

一、本品的初始治疗应该在对CML患者有治疗经验的医师指导下进行。

(1)对伊马替尼耐药的定义是 :伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、治疗6个月未能达到细胞遗传学缓解或治疗12个月未能达到主要细胞遗传学缓解,失去已经获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解、疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。

(2)对伊马替尼不耐受的定义是 :尽管采用了最佳支持治疗,在任何剂量和/或治疗期间,患者仍由于3或4级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗 ;或者,尽管采用了最佳支持治疗,与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时间≥1个月,或反复发生超过3次,不论是否剂量减少或中止治疗。

二、推荐剂量为每日2次,每次400 mg,间隔约12小时,饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。

三、只要患者持续受益,本品治疗应持续进行。

四、胶囊应用水完整吞服,不应咀嚼或吮吸,不应打开胶囊。

特别注意:

(1)手接触胶囊后应立即清洗。

(2)小心不要吸入胶囊中的任何粉末(比如胶囊损坏),也不要让药粉接触皮肤或粘膜。

(3)如果发生皮肤接触,用肥皂和水清洗局部。

(4)如果眼睛接触了药粉,用水冲洗。

(5)如果胶囊中的药粉撒出,应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去,置于密封的容器中正确丢弃。


【剂量调整】

一、如果心电图显示QTc>480毫秒,则应停止服用本品,及时检测血清钾和镁。

(1)如果血清钾和镁低于正常值低限,则应补液使之达到正常范围,并必须检查合并用药的情况;

(2)如果QTcF恢复到<450毫秒,并与基线值相差不超过20毫秒,则可在2周内恢复本品先前的剂量 ;

(3)如果2周后,QTcF在450-480毫秒之间,则应降低本品剂量至每日1次400 mg ;

(4)如果降低剂量至每日400 mg后,QTcF仍>480毫秒,则应停止使用本品。任何1次的剂量调整,均应在7天后复查心电图。

二、如果出现血液学毒性(加速期 :ANC<0.5×10[sup]9[/sup]/升或血小板<10×10[sup]9[/sup]/升 。

(1)慢性期 :ANC<1.0×10[sup]9[/sup]/升或血小板<50×10[sup]9[/sup]/升),应暂停本品的使用,如果2周内加速期患者血象恢复至ANC>1.0×10[sup]9[/sup]/升或血小板>20×10[sup]9[/sup]/升以上,或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×10[sup]9[/sup]/升或血小板>50×10[sup]9[/sup]/升,则可以重新按照初始剂量服用。

(2)如果血象仍然低,可考虑减低本品剂量,每日服用1次,每次400 mg。

三、如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性,应该中止服药。

(1)一旦毒性缓解,可以恢复每日1次,每次400 mg的剂量。

(2)如果临床上适合,可考虑将剂量重新增加至每日2次,每次400 mg。

四、血清脂肪酶升高。

如果出现3-4级血清脂肪酶升高,剂量应降低至每日1次,每次400 mg或中止服药。应每月监测血清脂肪酶。

五、胆红素和肝转氨酶升高。

如果出现3-4级胆红素升高,剂量应降低至每日1次,每次400 mg或中止服药。应每月监测胆红素和转氨酶。


【特殊剂量推荐】

一、儿童和青少年 :

尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

二、老年患者 :

对超过65岁的患者,不需要进行特殊的剂量调整。

三、肾功能不全的患者 :

尚无在肾功能不全的患者中进行的临床研究。本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄,所以预计肾功能不全的患者并不会出现总体清除率的降低。对肾功能不全的患者,不需要进行剂量调整。

四、肝功能不全的患者 :

没有在肝功能不全的患者中对本品进行过研究。所以对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝功能不全患者,不推荐本品治疗。


【禁忌】

对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者 ;伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。


【注意事项】

骨髓抑制

本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月,应每隔2周做一次全血细胞计数,之后可每个月检测一次,或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的,可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。

、QT间期延长

已经显示本品能延长心室复极,可通过心电图上的QT间期检测出来,呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速,可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。

注意:本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前,应纠正低钾血症和低镁血症,并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP 3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时定期做心电图,在剂量调整之后也需要做心电图。

猝死

在一项正在进行的临床研究中,接受本品治疗的867例患者中有5例猝死的报道(0.6%)。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与尼洛替尼相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。

血清脂肪酶升高

使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。

肝功能异常

使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高,应定期进行肝功能检测。

电解质异常

使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常,治疗过程中应定期监测电解质。

药物相互作用

避免使用CYP 3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗,应该考虑停止本品的服用 ;如果不能停止本品的治疗,并需要同时服用上述药物时,应密切监测QT间期。见[药物相互作用]。

食物的作用

进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP 3A4作用的食物。

肝损害

在肝损害的患者中尚未进行过对本品的研究。临床研究已经排除了ALT和/或AST>2.5(或> 5,如果与疾病相关的话)倍正常值上限和/或总胆红素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢,因此,肝损害患者的本品暴露量可能增加,推荐在肝损害的患者中谨慎使用,并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。

乳糖

本品含有乳糖,所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者,不推荐使用本品。

十一实验室检查

在最初的2个月,应每隔2周做一次全血细胞计数,之后可每个月检测一次。应定期检查生化。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图,在剂量调整之后也应该做心电图。对接受本品的患者,应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。

十二对驾驶能力和操作机器能力的影响

尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐,在本品治疗期间是有可能出现的,所以驾驶或操作机器时应该谨慎。


【不良反应】

在一项开放的、多中心研究中,暴露于本品的438位患者的安全性研究结果显示,平均治疗时间为5-8个月,13%的患者因为不良反应而终止治疗。

本品的主要毒性是骨髓抑制,包括血小板减少症(27%)、中性粒细胞减少症(15%)和贫血(13%)。最常见的药物相关的非血液学不良反应是皮疹、瘙痒、恶心、头痛、疲劳、便秘和腹泻。这些不良反应多数是轻度到中度;观察到骨痛、关节炎、肌肉痉挛和外周水肿的频率较低;也观察到胸膜和心包积液、水潴留和心衰(各[1%)、胃肠道出血(1%)、中枢神经系统出血([1%)和QTcF间期]500毫秒([1%)。没有尖端扭转型室性心动过速的病例报告。

发生频率

(1) 很常见(≥1/10);

(2)常见(]1/100到[1/10);

(3)不常见(≥1/1000到[1/100);

(4)罕见(≥1/10000到[1/1000);

(5)非常罕见([1/10000以及单发病例)。

感染和传染病

不常见:肺炎、尿路感染、胃肠炎、咽炎 ;

非常罕见 :脓血症、支气管炎、单纯疱疹、念珠菌病。

血液和淋巴系统异常

很常见:血小板减少(慢性期28%,加速期37%)、中性粒细胞减少(28%,37%)、贫血(8%,23%) ;

常见 :发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少。

内分泌异常

不常见 :甲状腺机能亢进 ;

非常罕见 :甲状腺机能减退、甲状腺炎。

代谢和营养失衡

常见 :低镁血症、高钾血症、高血糖、食欲不振、体重增加 ;

不常见 :低钾血症、低钠血症、低钙血症、低磷血症、脱水、食欲减低、食欲增加 ;

非常罕见 :糖尿病、高钙血症、高磷血症。

精神异常

常见 :失眠 ;

不常见 :抑郁、焦虑 ;

非常罕见 :方向感丧失、混乱。

神经系统异常

很常见 :头痛(15%) ;

常见 :头昏、感觉异常 ;

不常见 :颅内出血、偏头痛、震颤、感觉减退、感觉过敏 ;

非常罕见 :脑水肿、意识丧失、视觉神经炎、外周神经炎。

眼异常

常见 :眼睛出血、视觉敏锐度受损、眼窝外周水肿、结膜炎、眼刺激症状、眼干 ;

非常罕见 :视神经乳头水肿、复视、视力模糊、畏光、眼睛肿胀、眼睑炎、眼痛。

耳和迷路异常

常见 :眩晕 ;

非常罕见 :听觉损伤、耳痛。

心血管异常

常见 :心悸、QT间期延长 ;

不常见 :心衰、心绞痛、房颤、心包积液、冠状动脉疾病、心脏扩大症、心杂音、心动过缓 ;

非常罕见 :心肌梗塞、心室功能异常、心包炎、心脏扑动、期外收缩。

血管异常

常见 :高血压、潮红 ;

不常见 :高血压危象、血肿 ;

非常罕见 :出血性休克、低血压、静脉栓塞。

十一呼吸道异常

常见 :呼吸困难、运动性呼吸困难、咳嗽、发声困难 ;

不常见 :肺水肿、胸膜积液、间质性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、鼻衄、咽喉疼痛、咽喉炎 ;非常罕见 :肺动脉高压。

十二消化系统异常

很常见 :恶心(19%)、便秘(11%)、腹泻(10%) ;

常见 :呕吐、腹痛、腹部不适、消化不良、胃肠胀气 ;

不常见 :胰腺炎、胃肠道出血、黑便、腹胀、口腔溃疡、胃食管返流、口腔炎、口干 ;

非常罕见 :溃疡穿孔、腹膜后出血、呕血、胃溃疡、溃疡性食管炎、不完全肠梗阻。

十三肝胆系统异常

常见 :转氨酶水平升高、胆红素水平升高 ;

不常见 :肝炎 ;

非常罕见 :肝毒性、肝肿大、黄疸。

十四皮肤和皮下组织异常

很常见 :皮疹(26%)、瘙痒(22%) ;

常见 :脱发、盗汗、湿疹、红斑、多汗、皮肤干燥 ;

不常见 :剥脱性皮疹、瘀癍、面部水肿 ;

非常罕见 :结节性红斑、皮肤溃疡、瘀点、光过敏。

十五肌肉骨骼系统

常见 :肌痛、关节痛、肌肉痉挛、骨痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛 ;

不常见 :肌无力 ;

非常罕见 :关节炎、关节肿胀。

十六肾和泌尿系统异常

不常见 :排尿困难、尿急、遗尿、尿频、肌酐水平升高 ;

非常罕见 :肾衰、血尿、尿失禁。

十七生殖系统和乳腺异常

不常见 :乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障碍。

十八全身性异常

很常见 :疲劳(16%) ;

常见 :虚弱、外周水肿、发热 ;

不常见 :胸痛、面部水肿、下肢水肿、感冒样症状、寒战、不适。

十九检查(3/4级实验室检查异常)

很常见 :脂肪酶升高 ;

常见 :血淀粉酶升高、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、血碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、血糖升高、体重降低、体重增加 ;

不常见 :乳酸脱氢酶升高、血糖降低、血肌酐增加、血尿素增加 ;

发生频率未知 :肌钙蛋白增加、血钾降低、血未结合胆红素增加。


【治疗效果】

一、在对现有治疗产生耐药的或者不耐受的费城染色体阳性慢性髓性白血病患者中,达希纳的缓解率可达49% 。不会出现使用格列卫时出现的毒性反应。达希纳是一种新型的靶向肿瘤治疗药物,它对那些产生格列卫(伊马替尼)耐药或者不能耐受的慢性粒细胞白血病(CML)患者疗效显著。

二、每天服用两次,达希纳(尼洛替尼)可以通过靶向性地作用于bcr-abl蛋白,来抑制含有异常染色体的癌细胞的产生。bcr-abl蛋白是由含有异常的费城染色体的细胞产生的,在患有CML的患者中,这种蛋白质被认为是致癌白细胞过度增殖的一个重要因素。

三、Ⅱ期临床研究表明,达希纳(尼洛替尼)对46%的具有格列卫抗药性的病人有效,且副作用更小,通常不会出现使用格列卫治疗时常见的毒性反应(例如液体潴留、体表水肿、体重增加)。


【治疗原理】

达希纳能更有效针对诱发癌症的bcr-abl基因及其变异基因。达希纳(尼洛替尼)的作用机理 诺华公司基于对格列卫(伊马替尼)bcr-abl复合物晶体结构的了解,合理设计了一种针对bcr-abl耐药突变的新型abl激酶抑制剂,在甲基哌啶部分加入新的结合基团,同时保留一个酞胺药效基团以保持对G1u286和AsP381的H键相互作用。这就是达希纳(尼洛替尼),是一种高亲和力的以氨基嘧啶为基础的ATP竞争性抑制剂。体外研究显示,能够选择性抑制bcr-aLl自磷酸化,降低野生型bcr-aLl和格列卫耐药突变细胞的增殖和发育能力。达希纳(尼洛替尼)的使用效果 采用达希纳(尼洛替尼)治疗对于大多数晚期CML患者都是有效的。对于加速期的患者,总体血液学反应率(白细胞计数正常化)为72%,而细胞遗传学反应率(Ph染色体减少或消失)为48%。在急变期患者中,这两种反应率分别为39%和27%。

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