2型糖尿病新药曲格列汀说明书

目录 药品说明

声明:对于药品,我们一直秉承严谨负责的态度,所有推荐的药品都是在国外上市7个月以上生成了使用报告,并且大量中国通报测试并验证有效的药物,我们不会发布最新的药物,但是我们都会推荐性价比最高,质量可靠经过验证的药物,所有文章均为原创(转自印度药品购买指南)

服用方法?每周一次 一次一粒 餐前口服  一盒16粒,可以吃4个月。

吃了这个是否还需要吃其他药物?这个药是促进胰岛素分泌的药品、服用它以后不用再服别的口服药

已经在打胰岛素的还需要打胰岛素吗?如果是已经在打胰岛素的、服用两周后去做检查、大夫说血糖值下来了、不用打胰岛素了、此时就可以不用再打了。

什么样的人适合服用曲格列汀?2型糖尿病病人合适服用,不管是否注射胰岛素。所以一定确认患者到底是1型还是2型

糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病,2型糖尿病占所有糖尿病的90%。曲格列汀是全球首个获准上市并应用于临床的长效DPP-Ⅳ抑制剂。在日本进行的临床试验证实曲格列汀对提高机体自身能力控制血糖水平的新型2型糖尿病药物,可用作单药,也可与其它口服降糖药联用。其作用机制独特,具有不产生低血糖、不引起体重增加,以及副作用小等独特优势,引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。

【以下为工作人员日文说明书译稿】

本药剂的作用和效果:

(1)对于分解肠促胰岛素的酵素(DPP-4)具有阻碍作用。

(2)血糖值居高时有促进胰岛素分泌,改善血糖的作用

用法用量

(1)本剂每周一次服用药剂,每周同一天服用。

(2)此药的服用忘了,如果注意到了的时候就决定了只用量服用,此后预先规定的日期服用。

(3)如果因为不注意等原因而导致服用量过多时,请迅速找医生商谈。

(4)在本药剂的服用期间内如有痛风的发作,请不要自己随意的增减药量或是终止服药,请与医生商谈。

(5)在没有医生的指示的情况下,请不要擅自停止服药。

使用上的注意

1. 慎重给药(以下患者慎用)

(1)中度肾功能损害患者(见<用法用量相关使用上的注意>、【药代动力学】)

(2)正在使用磺脲类药物或胰岛素制剂的患者[与其他DPP-4抑制剂并用时有严重低血糖的报道](见「重要注意事项」、「相互作用」、「严重不良反应」)

(3)脑垂体功能不全或肾上腺功能不全[有引发低血糖的风险]

(4)营养不良、饥饿、饮食不规律、进食量不足或虚弱状态[有引发低血糖的风险]

(5)激烈肌肉运动[有引发低血糖的风险]

(6)饮酒过量者[有引发低血糖的风险]

2. 重要的注意事项

(1)应注意,由于本品与其他糖尿病药物并用时有引发低血糖的风险,因此在与这些药物并用时需对患者详细说明低血糖症状及其处理方法。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时,有低血糖风险增加的可能。为了降低磺脲类药物或胰岛素制剂的低血糖风险,在合并使用这些药物时考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。(见「慎重给药」、「相互作用」、「严重不良反应」)

(2)本品为1周口服1次药物,停止给药后作用仍然持续,应足够留意血糖水平相关不良反应的发生。(见【药代动力学】和【药效药理】)

此外,本品停用后,当使用其他糖尿病药物时,根据血糖控制状况等考虑其开始用药时间及用量。

(3)仅适用于确诊为糖尿病的患者。有糖尿病以外糖耐量异常·尿糖阳性等、糖尿病类似症状(肾性糖尿、甲状腺功能异常等)疾病的患者应注意。

(4)本品仅限在事先进行足够的基本饮食疗法、运动疗法治疗糖尿病效果不充分的情况下使用。

(5)本品给药期间,除了定期检查血糖外,用药过程中应严密监测。使用本品2~3个月效果不佳时,应适当考虑其他治疗。

(6)持续用药期间,会存在不再需要给药的情况。此外,由于患者不注意健康、合并感染等导致无效、效果不充分时,首要考虑膳食摄入量、血糖水平、有无感染等,应注意可否继续往常给药、药物的选择等。

(7)由于本品可引发低血糖症状,从事高空作业、驾驶汽车等患者用药时应小心。(见「严重不良反应」)

(8)尚未研究与胰岛素制剂并用时的临床疗效及安全性。

(9)本品与GLP-1受体激动剂均有通过GLP-1受体的降血糖作用,无两者并用时的临床试验结果,有效性和安全性尚未得到证实。

禁忌:以下患者禁用

(1)严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者[由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的,故不适合使用本品。

(2)严重感染、手术前后、严重创伤患者[由于需要注射胰岛素控制血糖,故不适合使用本品。

(3)严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者[由于本品主要经肾脏排泄,排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升。](见【药代动力学】)

(4)对本品的成份有过敏史的患者

相互作用

本品主要以原形药物经肾脏排泄,据推断其正常经肾小球过滤后在尿液中排泄。(见【药代动力学】)

并用注意(并用时的注意事项)

药品名称 临床症状·处理措施·机制等
  糖尿病用药

磺脲类:格列美脲、格列本脲、格列齐特、甲苯磺丁脲等

速效型促胰岛素分泌剂:那格列奈、米格列奈钙水合物、瑞格列奈

α-葡萄糖苷酶抑制剂:伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇

双胍类药物:盐酸二甲双胍、盐酸丁二胍

噻唑烷二酮类药物:盐酸吡格列酮

GLP-1受体激动剂:利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽

SGLT2抑制剂:依格列净L脯氨酸、达格列净丙二醇水合物、托格列净水合物、鲁格列净水合物等

胰岛素制剂

  l 与左侧糖尿病用药并用时有发生低血糖的风险,用药时应慎重。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时,有低血糖风险增加的可能。为了降低这些药物的低血糖风险,应考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。

l 与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用观察到低血糖症状时,应给予葡萄糖而不是蔗糖。

  与增强或减弱降糖作用药物并用的情况

¡增强糖尿病药物降糖作用的药物

β-受体阻滞剂

水杨酸制剂

单胺氧化酶抑制剂

贝特类治疗高脂血症的药物等

¡减弱糖尿病药物降糖作用的药物

肾上腺素

肾上腺皮质激素

甲状腺激素

  与左侧药物并用时,应足够重视本品施加的促胰岛素分泌作用的影响。

不良反应

审批时的国内临床试验中,901例中观察到了包含临床检查值异常在内的不良反应有103例(11.4%),主要包括低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等。

(1)严重不良反应因为有发生低血糖(≥0.1%且<5%)的可能,用药时应充分观察患者状况。与其他DPP-4抑制剂、磺脲类药物并用有出现严重低血糖症状、意识丧失的病例报告。当与磺脲类药物并用时考虑减少磺脲类药物的剂量。此外,本品用药期间出现低血糖症状时通常给予蔗糖即可,而与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用观察到低血糖症状时,应给予葡萄糖。

(2)严重不良反应(同类药物)

1)因为有可能出现急性胰腺炎,应进行充分的观察。发生持续的剧烈腹痛、呕吐等异常时,应停止给药并采取适当措施。

2)因为有可能发生肠梗阻,应进行充分的观察。发生严重便秘、腹胀、持续腹痛、呕吐等异常时,应停止给药并采取适当措施。

发生下列不良反应时应根据症状采取适当措施。

其他不良反应

发生下列不良反应时应根据症状采取适当措施。

≥0.1%且<5%
  1)过敏   皮疹、瘙痒
  2)循环器官   房颤
  3)肝脏   ALT(GPT)上升、AST(GOT)上升、γ-GTP上升
  4)其他   血中淀粉酶升高、脂肪酶升高、CK(CPK)升高、尿潜血阳性、鼻咽炎

慎用人员

老年用药

一般情况下,由于老年患者往往肾功能低下,注意不良反应的发生,用药过程中充分观察,慎重给药。(见<用法用量相关使用上的注意>、「慎重给药」和【药代动力学】)

孕妇、产妇、哺乳期妇女等用药

(1)孕妇或有怀孕可能性的妇女仅当确认治疗上的获益大于风险时才可应用。[尚未确立怀孕期间使用本品的安全性。在动物(大鼠)实验中,已报告本品可透过胎盘。]

(2)哺乳期妇女应避免使用本品,不可避免时应停止哺乳。[在动物(大鼠)实验中,已报告本品可分泌到乳汁中。]

儿童用药

尚未确立体重低下新生儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童对本品的安全性(无使用经验)。

药物过量

药物过量时的安全性情况收集不充分。在以采用饮食运动疗法或二甲双胍单药治疗时血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象的海外临床试验中,患者12周内连续每日口服本品100mg,观察到的不良反应与安慰剂组相似。

使用上的注意

药品交付时:本品为PTP包装,应在指导下从PTP板取出服用。[误食PTP板时,尖角可刺破食道粘膜,此外,已有发生穿孔引发纵隔炎等严重并发症的报道。曲格列汀购买方式,加微信lksimon

其他注意

已报道在海外临床试验中单次给予800mg曲格列汀时出现QT延长。(见【药代动力学】)(本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。)

药代动力学

1. 血药浓度

(1)单次给药

8名健康成人早餐前30分钟单次口服曲格列汀100mg时的血药浓度变化及药代动力学参数如下所示,给药168小时后血药浓度平均值为2.1ng/m。

(2)重复给药

9名健康成人早餐前30分钟1日1次单次口服曲格列汀100mg,3日后,连续11日早餐前30分钟1日1次重复口服曲格列汀100mg时,给药第1天的Cmax及AUC0-inf分别为544.3(122.0)ng/mL及5572.3(793.2)ng•h/mL,给药第14天的Cmax及AUC0-tau平均值(标准偏差)分别为602.6(149.5)ng/mL及5292.9(613.8)ng•h/mL。

(本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。)

(3)饮食的影响

12名健康成人早餐开始30分钟后口服曲格列汀100mg时的Cmax及AUC0-inf分别与禁食状态下给药相比,分别增加了16.8%、减少了2.5%。

2. 蛋白结合率

体外添加[14C]曲格列汀血浆浓度为0.1~10μg/mL时,蛋白结合率为22.1~27.6%。

3. 代谢

(1)曲格列汀主要经CYP2D6的N-脱甲基化代谢为活性代谢产物M-I。应注意,人血浆中活性代谢产物M-I不足曲格列汀原形药物的1%。

(2)体外,曲格列汀对CYP3A4/5显示出较弱的抑制作用(直接抑制作用IC50值:100μmol/L以上;代谢衍生抑制作用IC50值:12μmol/L(1-羟基咪达唑仑活性)及28μmol/L(6β-羟基睾酮活性)),对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6无抑制作用,对CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4无诱导作用。

4. 排泄

(1)12名健康成人早晨空腹或早餐开始30分钟后单次口服曲格列汀100mg时,用药168小时后曲格列汀累积尿中排泄率分别为76.6%、76.1%。

(2)曲格列汀是P-糖蛋白的底物,对P-糖蛋白介导的地高辛转运有轻微的抑制作用(IC50值:500μmol/L以上)。此外,曲格列汀是有机阳离子转运体OCT2的底物,对二甲双胍的摄取显示出体外抑制作用(IC50值:55.9μmol/L)。

5. 肾功能损害时的药代动力学(国外资料)

肾功能损害患者及健康成人单次口服曲格列汀50mg时的AUC0-tlqc及Cmax,与对应年龄、性别、人种及体重的健康成人相比,轻度肾功能损害患者(Ccr=50~80mL/min,6例)增加55.7%和36.3%,中度肾功能损害患者(Ccr=30~50mL/min,6例)增加105.7%和12.9%,严重肾功能损害患者(Ccr<30mL/min,6例)增加201.4%和9.1%,晚期肾功能衰竭患者(6例)分别增加268.1%和下降13.8%。此外,血液透析4小时去除的曲格列汀量为给药量的9.2%。(见【禁忌】、<用法用量相关使用上的注意>、「慎重给药」)

(本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。)

6. 肝功能损害时的药代动力学(国外资料)

中度肝功能损害患者(Child-Pugh※评分7~9,8例)及健康成人(8例)单次口服曲格列汀50mg时的AUC0-inf及Cmax,与对应年龄、性别、人种、吸烟史及体重的健康成人相比,分别增加了5.1%和减少了4.3%。

※:根据胆红素、白蛋白、PT或INR、肝性脑病、腹水的状态评分分类。

(本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。)

7. 药物相互作用

(1)格列美脲

12名健康成人11天内每日1次重复服用曲格列汀200mg,用药第11天单次并用1mg格列美脲,与合并用药前相比,格列美脲原形药物的AUC0-inf及Cmax平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为103.5%[99.1,108.1]、121.5%[109.6,134.8]。

(本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。)

(2)二甲双胍(国外资料)

48名健康成人12天内服用曲格列汀100mg1日1次及二甲双胍1000mg1日2次(交叉试验),与合并用药前相比,曲格列汀及二甲双胍的AUC0-tau及Cmax调整后平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为:曲格列汀105.0%[102.3,107.8]、108.5%[100.6,117.0];二甲双胍90.4%[84.1,97.2]、73.3%[66.6,80.6]。

(本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。)

(3)咖啡因、甲苯磺丁脲、右美沙芬、咪达唑仑(国外资料)

18名健康成人11天内1日1次重复服用曲格列汀100mg,用药第11天分别合并单次使用咖啡因200mg、甲苯磺丁脲500mg、右美沙芬30mg及咪达唑仑4mg,与合并用药前相比,咖啡因、甲苯磺丁脲、咪达唑仑及各自代谢产物的调整后平均值之比两侧90%CI在80~125%范围内。此外,右美沙芬的AUC0-tlqc及Cmax调整后平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为117.9%[98.8,140.7]、111.3%[95.5,129.8],代谢产物去甲右美沙芬的AUC0-tlqc、AUC0-inf及Cmax调整后平均值之比两侧90%CI在80~125%范围内。

(本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。)

8. 对心电图的影响(国外资料)

健康成人单次口服曲格列汀200mg(66例)或800mg(65例)时,同一时间QTcF间期相对基线变化值与安慰剂组之差的最大值(两侧90%置信区间的上限值)为:200mg组给药6小时后为3.5(5.85)msec,800mg组给药2小时后为11.0(13.77)msec(800mg组给药1.5~8小时后置信区间上限值超过10msec)。

(本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。)

【临床试验】

1. 双盲对照试验(剂量探索试验)

以饮食运动疗法控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象,实施了安慰剂对照双盲平行组间对比试验,每周一次餐前服用曲格列汀100mg,服用12周,结果如下。治疗期结束时HbA1c(NGSP值)相对给药前的变化值校正后平均值(标准偏差),曲格列汀100mg组为-0.54(0.068)%,安慰剂组为0.35(0.068)%。曲格列汀100mg组相对安慰剂组观察到了明显的HbA1c下降(基于给药前HbA1c(NGSP值)为协变量的协方差分析模型、通过两两对比进行对比测试:p<0.0001)。另外,各评价项目的平均值(标准偏差)分别列在下表中。给药前HbA1c(NGSP值)平均值(标准偏差)曲格列汀100mg组为8.41(0.97)%,安慰剂组为8.15(0.95)%。

给药组 HbA1c(NGSP值)

(%)

空腹血糖值

(mg/dL)

餐后2h血糖值

(mg/dL)

相对给药前的差值 与安慰剂

之差

相对给药前的差值 与安慰剂

之差

相对给药前的差值 与安慰剂

之差

安慰剂

(n=55)

0.35

(0.63)

-0.90

[-1.12,-0.69]

9.8

(20.7)

-21.4

[-29.5,-13.2]

16.0

(48.6)

-48.5

[-64.9,-32.0]

曲格列汀

100mg(n=55)

-0.55

(0.50)

-11.5

(22.6)

-32.4

(36.6)

平均值、()为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间

2. 双盲对照试验(验证试验)

以饮食运动疗法控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象,实施了阿格列汀对照双盲平行组间对比试验,分别服用曲格列汀100mg(每周一次餐前)、阿格列汀25mg(每日一次餐前),服用24周,结果如下表所示。治疗期结束时HbA1c(NGSP值)相对给药前的变化值校正后平均值的组间差异,验证了曲格列汀100mg组相对阿格列汀25mg组的非劣性(允许限度:0.40%)。给药前HbA1c(NGSP值)平均值(标准偏差),曲格列汀100mg组为7.73(0.85)%,阿格列汀25mg组为7.87(0.86)%。

给药组 HbA1c(NGSP值)※

(%)

空腹血糖值※※

(mg/dL)

餐后2h血糖值※※

(mg/dL)

相对给药前的差值 与阿格列汀

之差

相对给药前的差值 与阿格列汀

之差

相对给药前的差值 与阿格列汀

之差

阿格列汀25mg

(n=92)

-0.45

(0.06)

0.11

[-0.05,0.28]

-14.9

(27.0)

8.6

[1.7,15.5]

-29.2

(42.2)

12.1

[-0.9,25.1]

曲格列汀

100mg(n=101)

-0.33

(0.06)

-6.4

(21.2)

-17.2

(47.7)

※:根据给药前HbA1c(NGSP值)调整的校正平均值、()为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间

※※:平均值、()为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间

3. 长期用药试验

以饮食运动疗法或饮食运动并用口服降糖药控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象,每周一次餐前口服曲格列汀100mg,服用52周的结果如下表所示。

HbA1c(NGSP值)(%)
给药前 相对给药前的差值
  单独给药(n=248) 7.87(0.87) -0.57(0.88)
  并用磺脲类药物(n=158) 8.09(0.84) -0.37(0.90)
  并用速效型促胰岛素分泌剂(n=67) 7.87(0.78) -0.25(0.78)
  并用α-葡萄糖苷酶抑制剂(n=65) 8.07(0.98) -0.67(0.74)
  并用双胍类药物(n=70) 7.82(0.94) -0.31(0.82)
  并用噻唑烷二酮类药物(n=72) 7.91(0.96) -0.74(0.65)

平均值、()为标准偏差

4. DPP-4抑制剂(每日一次)变更试验

以饮食运动疗法加正在每日一次使用DPP-4抑制剂的2型糖尿病患者(14例)为对象,改用曲格列汀100mg(每周一次餐前),给药12周的结果如下表所示。

给药前 相对给药前的差值
  餐后2小时血糖值(mg/dL) 202.1(38.3) -8.7(25.4)※
  空腹血糖值(mg/dL) 140.5(23.3) -1.6(13.9)
  HbA1c(NGSP值)(%) 7.06(0.49) 0.04(0.36)

平均值、()为标准偏差

※:曲格列汀变更7日后

药效药理

1. 作用机制

本品经口摄入刺激后,通过抑制肠道中分泌的可使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)失活的二肽基肽酶-4(DPP-4)的活性,GLP-1的血中浓度上升,从而促进胰腺分泌糖依赖性胰岛素。

2. 药理作用

(1)对DPP-4的抑制作用

1) 体外选择性抑制血浆中DPP-4活性(IC50值:4.2nmol/L)。此外,为了对比曲格列汀与阿格列汀的DPP-4活性抑制,在体外相同条件下比较了两者的IC50值(nmol/L),分别为1.3及5.3。

2) 以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象,实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验,每周一次餐前口服曲格列汀100mg,服用12周。最后一次给药7日后的DPP-4活性抑制率平均值在曲格列汀100mg组为77.4%。

(2)增加活性GLP-1浓度

以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象,实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验,每周一次餐前口服曲格列汀100mg,服用12周。给药12周后糖耐量试验中活性型GLP-1浓度相对安慰剂组有显著的增加。曲格列汀购买方式,加微信lksimon

(3)糖耐量改善作用

禁食一晚的肥胖2型糖尿病Wister大鼠及非肥胖2型糖尿病N-STZ-1.5大鼠单次口服曲格列汀,给药1小时后口服葡萄糖进行糖耐量试验,观察到糖耐量改善作用。

治疗银屑病苏金单抗不产生耐药性

目录 药品说明

注射用COSENTYXTM(苏金单抗[secukinumab]),为皮下使用

美国初次批准:2015

适应症和用途

COSENTYX是一种人白介素-IL-17A拮抗剂适用为全身治疗或光治疗备选者的中度至严重斑块性银屑病成年对治疗。(1)

剂量和给药方法

⑴ 推荐剂量是300 mg皮下注射在第0,1,2,3和4周接着300 mg每4周。对有些患者,剂量150 mg可能被接受。(2.1)

⑵ 对Sensoready®笔和预装注射器的准备见完整处方资料。(2.3)

⑶ 在一小瓶中用注射用无菌水重建COSENTYX冰冻干燥粉。应由卫生保健提供者进行重建。(2.4)

剂型和规格

⑴注射液:在一次性Sensoready®笔中150 mg/mL溶液(3)

⑵注射液:在一次性预装注射器150 mg/mL溶液(3)

⑶注射用:为重建在一次性小瓶150 mg,冰冻干燥粉只为卫生保健专业人员使用(3)

禁忌症

对苏金单抗或对赋形剂的任何严重超敏性反应。(4)

警告和注意事项

⑴ 感染:曾发生严重感染。当考虑在有慢性感染或复发性感染病史患者中COSENTYX的使用时应谨慎从事。如发生严重感染,终止COSENTYX直至感染解决。(5.1)

⑵ 结核(TB):开始用COSENTYX治疗前,评价TB。(5.2)

⑶ 克罗恩氏病:在临床试验中观察到加重。当对有活动性克罗恩氏病患者处方COSENTYX时应谨慎从事。(5.3)

⑷ 超敏性反应:如发生过敏性反应或其他严重过敏反应,立即终止COSENTYX和开始适当治疗。(5.4)

不良反应

最常见不良反应(> 1%)是鼻咽炎,腹泻,和上呼吸道感染。(6.1)

报告怀疑不良反应,联系Novartis制药公司电话1-888-669-6682或FDA电哈1-800-FDA1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用

不应与COSENTYX给予。(5.6,7.1)

完整处方资料

1 适应症和用途

COSENTYXTM是适用为中度至严重斑块性银屑病为全身治疗或光治疗被选者成年患者的治疗。

2.2 重要给药指导

对COSENTYX有三种表现(即,Sensoready笔,预装注射器,和为重建在小瓶中冰冻干燥粉)。COSENTYX “为使用指导”对COSENTYX每种表现对制备和给药都包含更详细指导[见为使用指导]。

COSENTYX是意向为在医生指导和监督下使用。适当训练利用Sensoready笔或预装注射器皮下注射技术后和当认为适当的时候患者可能自我注射。为重建冰冻干燥粉是只为卫生保健提供者使用。每次注射在以前注射与一个不同解剖位置给予(例如上臂,腿或腹部任何四分之一象限),和不要主任区域皮肤是脆弱,瘀伤,红斑,有硬结或受银屑病侵犯。COSENTYX在上,外侧臂给予可能由看护或卫生保健提供者进行。.

2.3 为使用COSENTYX Sensoready®笔和预装注射器制备

注射前,从冰箱取出COSENTYX Sensoready笔或COSENTYX预装注射器和允许COSENTYX达到(15 to 30分钟)没有去掉针帽。

COSENTYX Sensoready笔和COSENTYX预装注射器含天然橡胶乳胶可移去帽和不应被对乳胶敏感个体处置[见警告和注意事项(5.5)]。

给药前肉眼观察COSENTYX有无颗粒物质和变色。COSENTYX注射液是清澈至略微不透明,无色至略微黄溶液。如液体含肯件颗粒,是变色或云雾状不要使用。COSENTYX不含防腐剂,因此,Sensoready笔或预装注射器在从冰箱取出后在1小时内给药。遗弃保留在Sensoready笔或预装注射器内任何未使用产品。

2.4 重建和的准备COSENTYX冰冻干燥粉

应被经过训练卫生保健提供者用无菌术和无中断用注射用无菌水COSENTYX冰冻干燥粉制备和重建。制备时间从穿刺塞子直至重建结束平均花20分钟和不应超过90分钟。

a) 从冰箱取出COSENTYX冰冻干燥粉小瓶和允许放置15至3分钟达到室温。确保注射用无菌水是在室温。

b) 缓慢注入1 mL注射用无菌水至含COSENTYX冰冻干燥粉小瓶和注射用无菌水水流直接对冰冻干燥粉。

c) 倾斜小瓶在角度约45度和在指尖间轻轻旋转共约1分钟,不要摇动或倒置小瓶。

d) 让小瓶在室温放置共约10分钟允许溶解。注意可能存在起泡。

e) 倾斜小瓶在角度约45度和在指尖间轻轻旋转共约1分钟,不要摇动或倒置小瓶。

f) 让小瓶在室温不受干扰放置共约5分钟。重建COSENTYX溶液应基本上无可见颗粒,透明至不透明,和无色至略微黄。如冰冻干燥粉未完全溶解或如液体含可见颗粒,是云状或变色不要使用。

g) 准备需要的小瓶数(对150 mg剂量1小瓶或对300 mg剂量2小瓶)。

h) COSENTYX重建溶液在1 mL溶液含150 mg依那西普。重建后,立即使用溶液或贮存在冰箱 在2ºC至8ºC(36ºF至46ºF)至24小时。不要冻结。

i) 如贮存在2ºC至8ºC(36ºF至46ºF),给药前允许重建COSENTYX溶液达到室温(15至30分钟)。COSENTYX不含防腐剂; 因此,从2ºC至8ºC(36ºF至46ºF) 贮存取出后1个小时内给予。

3 剂型和规格

●注射液:150 mg/mL溶液在一次性Sensoready笔

●注射液:150 mg/mL溶液在一次性预装注射器

●注射用:150 mg,冰冻干燥粉在一次性小瓶为重建(只为卫生保健专业人员使用)

4 禁忌症

在有以前严重超敏性反应对依那西普或对赋形剂的任何患者禁忌COSENTYX[见警告和注意事项(5.4)]。

5 警告和注意事项

5.1 感染

COSENTYX可能增加感染的风险。在临床试验中,被COSENTYX治疗受试者与被安慰剂治疗受试者比较观察到感染较高率。在安慰剂-对照临床试验,常见感染例如鼻咽炎(11.4%相比较8.6%),上呼吸道感染(2.5%相比较0.7%)和皮肤粘膜感染有念珠菌(1.2%相比较0.3%)用COSENTYX与安慰剂比较观察到较高率。在临床研究有些类型感染的发生率似乎是依赖剂量[见不良反应(6.1)]。

在有慢性感染或复发性感染病史患者中当考虑使用COSENTYX谨慎从事。

指导患者寻求医疗咨询如体征和症状发生一种感染提示。如一例患者发生某种严重感染,患者应被密切监视和直至感染解决COSENTYX应被终止。

5.2 对结核预治疗评价

开始用COSENTYX治疗前评价患者对结核(TB)感染。对有活动性患者不要给COSENTYX。给予COSENTYX前开始治疗潜伏TB。在有潜伏或活动性TB过去病史患者不能确证其治疗适当疗程在COSENTYX开始前考虑抗-TB治疗。接受COSENTYX患者治疗期间和后应密切监视活动性TB的体征和症状。

5.3 克罗恩氏病的加重

对有活动性克罗恩氏病患者当处方COSENTYX谨慎从事,因COSENTYX-治疗患者临床试验期间观察到克罗恩氏病的加重,有些病例严重。用COSENTYX治疗和有活动性克罗恩氏病患者应被密切监视[见不良反应(6.1)]。

5.4 超敏性反应

在临床试验中COSENTYX-治疗患者中发生过敏反应和荨麻疹病例。如发生过敏反应或其他 严重过敏反应,应立即终止COSENTYX的给予和开始适当治疗[见不良反应(6.1)]。

5.5 在胶乳-敏感个体中超敏性的风险

COSENTYX Sensoready笔和COSENTYX预装注射器的可移去帽含天然橡胶乳胶,在胶乳-敏感个体中可能引起过敏反应。尚未在胶乳-敏感个体中研究COSENTYX Sensoready笔或预装注射器的安全使用。

5.6 疫苗接种

用COSENTYX开始治疗前,考虑按照当前免疫接种指导原则完成所有年龄适当免疫接种 。用COSENTYX治疗患者不应接受活疫苗。

COSENTYX的疗程期间接受非-活疫苗接种可能不会引起足以预防疾病的一种免疫反应。

6 不良反应

在说明书其他处更详细讨论以下不良反应:

●感染[见警告和注意事项(5.1)]

●克罗恩氏病的加重[见警告和注意事项(5.3)]

●超敏性反应[见警告和注意事项(5.4)]

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在对照和非对照临床试验总共3430例斑块性银屑病受试者被用COSENTYX治疗。其中1641例 受试者被暴露共至少1年。

四项安慰剂-对照3期试验中,在试验1,2,3和4中斑块性银屑病受试者被合并评价COSENTYX的安全性与安慰剂比较至治疗开始后12周。总共,2077例受试者被评价(691至COSENTYX 300 mg组,692至COSENTYX 150 mg组,和694例至安慰剂组)[见临床研究(14)]。

表1总结发生率至少1%和安慰剂-对照试验的12-周安慰剂-对照阶段期间在COSENTYX组比安慰剂组发生较高率的不良反应。

Cosentyx(苏金单抗[secukinumab])使用说明书2015年第一版

在试验1,2,3,和4至12周的安慰剂-对照阶段不良反应发生率低于1%包括:窦炎,足藓,结膜炎,扁桃体炎,口腔念珠菌病,脓疱疮,中耳炎,外耳炎,炎症性肠病,增高的肝转氨酶和中性粒细胞减少.

感染

在斑块性银屑病临床试验的安慰剂-对照阶段(总共1382例用COSENTYX治疗受试者和694例用安慰剂治疗受试者至12周),用COSENTYX治疗受试者报道感染28.7%与之比较用安慰剂治疗受试者18.9%。用COSENTYX治疗患者严重感染发生0.14%和用安慰剂治疗患者0.3%[见警告和注意事项(5.1)]。

跨越完整治疗阶段(用COSENTYX治疗受试者总共3430例斑块性银屑病共至52周对多数受试者),用COSENTYX治疗受试者被报道感染47.5%( 0.9每患者-随访年)。用COSENTYX治疗受试者严重感染被报道1.2% (0.015每患者-随访年)。

3期数据显示对有些类型感染随依那西普血清浓度增加而增加趋势。念珠菌感染,疱疹病毒感染,金黄色葡萄球菌皮肤感染,和当依那西普血清浓度增加需要治疗感染增加。

在临床试验中观察到中性粒细胞减少。依那西普-关联中性粒细胞减少的大多数病例是短暂和可逆性。中性粒细胞减少病例不伴随严重感染。

克罗恩氏病的加重

在临床试验中,在COSENTYX和安慰剂被治疗患者都观察到克罗恩氏病的加重,在有些病例中严重。在银屑病计划中,有3430例患者暴露于COSENTYX有3例克罗恩氏病加重[见警告和注意事项(5.3)]。

超敏性反应

在临床试验中COSENTYX-治疗患者中发生过敏反应和荨麻疹病例[见警告和注意事项(5.4)]。

6.2 免疫原性

如同所有治疗性蛋白,存在免疫原性潜能。用一种基于电化学发光桥接免疫分析评价COSENTYX的免疫原性。至52周治疗低于1%用COSENTYX治疗受试者发生对依那西普抗体。但是,此分析有存在依那西普时检测抗依那西普抗体的限制;因此抗体发展的发生率可能没有被可靠测定。发生抗药抗体受试者中,约一半有抗体被分类为中和。中和抗体不伴随丧失疗效。

抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外,在某个分析中观察到抗体阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析方法学,样品处置,采样时间,同时药物,和所患疾病。因为这些理由,比较对COSENTYX 抗体发生率与其他产品抗体的发生率可能是误导。

7 药物相互作用

未曾用COSENTYX进行药物相互作用试验。

7.1 活疫苗

用COSENTYX治疗患者可能不接受活疫苗接种[见警告和注意事项(5.6)]。

7.2 非-活疫苗

用COSENTYX治疗患者可能接受非-活疫苗接种。在,健康个体疫苗接种单次150 mg剂量COSENTYX前2周接受非美国批准组C脑膜炎双球菌聚多糖结合疫苗和一个非美国批准的灭活季节性流感疫苗,与疫苗接种前没有接受COSENTYX个体比较有相似抗体反应。在用COSENTYX进行治疗患者中未曾评估脑膜炎双球菌和流感疫苗的临床有效性[见警告和注意事项(5.6)]。

7.3 CYP450底物

未曾报道IL-17A在CYP450酶调节中的作用。在慢性炎症期间CYP450酶的形成可能被某些细胞因子水平增加改变(如,IL-1,IL-6,IL-10,TNFα,IFN)。因此,COSENTYX,IL-17A的一个拮抗剂,可能正常化CYP450酶的形成。接受同时CYP450底物,尤其是有狭窄治疗指数药物,患者对COSENTYX的开始活终止考虑监视治疗效应(如,对华法林[warfarin])或药物浓度(如,对环孢素[cyclosporine])和考虑调整CYP450底物剂量。

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠

妊娠类别B

在妊娠妇女中没有适当和对照良好的COSENTYX试验。用猴进行发育毒性研究未发现由于依那西普对胎儿危害证据。妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才应使用COSENTYX。

在食蟹猴用依那西普进行一项胚胎胎儿发育研究。妊娠猴在器官形成期每周皮下途径给予依那西普至剂量至最大推荐人剂量(MRHD;在mg/kg基础在母猴剂量150 mg/kg)30倍没有观察到在胎儿中畸形或胚胎胎儿毒性。

在小鼠中用鼠类依那西普类似物进行一项围产期发育毒性研究。未观察到在胎儿中来自妊娠小鼠在妊娠第6,11,和 17天和在产后第4,10,和16天给予鼠类依那西普类似物在剂量直至150 mg/kg/dose对发育功能性,形态学或免疫学治疗相关效应。

8.3 哺乳母亲

不知道苏金单抗是否排泄在人乳汁或摄入后全身吸收。因为许多药物被排泄在人乳汁,当COSENTYX被给予至哺乳妇女应谨慎从事。

8.4 儿童使用

尚未确定COSENTYX在儿童患者中安全性和有效性。

8.5 老年人使用

在临床试验中3430例斑块性银屑病受试者暴露于COSENTYX,总共230例为65岁或以上,和32例受试者为75岁或以上。尽管老年和较年轻受试者间未观察到安全性和疗效中差别,年龄65岁和以上受试者数不足以确定他们是否反应不同于较年轻受试者。

10 药物过量

在临床试验中曾给予剂量至30 mg/kg静脉(即,约2000至3000 mg)无剂量限制毒性。在过量事件中,建议患者被监视任何不良反应体征和症状和立即开始适当对症治疗。

11 一般描述

依那西普是一种重组人单克隆IgG1/κ抗体特异性地结合至IL-17A。它是在一个重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞株中表达。依那西普有分子质量约151 kDa;依那西普的两条重链含在寡糖链中。

COSENTYX注射液

COSENTYX注射液是一种无菌,无防腐剂,清澈至略微乳白,无色至略微黄溶液。在一次性Sensoready笔供应COSENTYX有一个27号固定的½英寸针,或一次性预装注射器有一个27号固定的½英寸针。COSENTYX Sensoready笔或预装注射器的可移去帽含天然橡胶乳胶。

每个COSENTYX Sensoready笔或预装注射器含150 mg的苏金单抗在以下中制剂化:L-组氨酸/组氨酸盐酸盐一水合物(3.103 mg),L-甲硫氨酸(0.746 mg),聚山梨醇80(0.2 mg),海藻糖二水(75.67 mg),和注射用无菌水,USP,在pH 5.8。

注射用COSENTYX

注射用COSENTYX是以无菌,无防腐剂,白色至略微黄,冰冻干燥粉在一次性使用小瓶内供应。每个COSENTYX 小瓶含150 mg苏金单抗在以下制剂L-组氨酸e/L-组氨酸盐酸盐一水合物(4.656 mg),聚山梨醇80(0.6 mg),和蔗糖(92.43 mg)。用1 mL注射用无菌水,USP,重建后得到pH是约5.8。

12 临床药理学

12.1 作用机制

苏金单抗是人IgG1单克隆抗体选择性结合至白介素-17A(IL-17A)细胞因子和抑制它与IL-17受体相互作用。IL-17A是涉及正常炎症和免疫反应一种天然地存在细胞因子。苏金单抗抑制促炎性细胞因子和趋化因子对释放。

12.2 药效动力学

在银屑病斑块中发现IL-17A升高水平。用COSENTYX治疗可能减低银屑病斑块中表皮嗜中性和IL-17A水平。依那西普治疗后在周4和周12测定总IL-17A血清水平(游离和依那西普-结合的IL-17A)增加。这些药效动力学活性是根据小探索性研究。不知道这些药效动力学活性和依那西普发挥其临床效应机制相互关系。

12.3 药代动力学

吸收

在斑块性银屑病患者中单次郫县剂量或150 mg(推荐剂量一半)或300 mg,苏金单抗后达到血清峰浓度均数(± SD (Cmax)分别为13.7 ± 4.8 µg/mL和27.3 ± 9.5 µg/mL,在约药后6天。

多次皮下剂量苏金单抗后,在12周时苏金单抗的血清谷浓度均数(±SD)范围从22.8 ± 10.2 µg/mL(150 mg)至45.4 ± 21.2 µg/mL(300 mg)。在300 mg剂量在周4和周12,根据跨-研究比较从Sensoready笔得到均数谷浓度较高23-30%冰冻干燥粉和较高23-26%于来自预装注射器结果。

每4周给药方案后24周后实现苏金单抗的稳态浓度。均数(±SD)稳态谷浓度范围从16.7 ± 8.2 µg/mL(150 mg)至34.4 ± 16.6 µg/mL(300 mg)。

在健康受试者和有斑块性银屑病受试者中,皮下剂量150 mg(推荐剂量一半)或300 mg后苏金单抗生物利用度范围从55%至77%。

分布

斑块性银屑病患者中在末端相期间均数分布容积(Vz)单次静脉给予后范围从7.10至8.60 L。推荐不使用静脉[见剂量和给药方法(2)],

在斑块性银屑病患者单次皮下剂量苏金单抗300 mg在1和2周后,在病变和非-病变皮肤间质液中苏金单抗浓度范围从为血清浓度27%至40%。

消除

尚未确定苏金单抗的代谢途径特点。作为人IgG1κ单克隆抗体苏金单抗预期与内源性IgG相同方式通过降解代谢被降解至小肽和氨基酸。

跨越所有银屑病试验,在斑块性银屑病受试者静脉和皮下给予后均数全身清除率(CL)范围从0.14 L/day至0.22 L/day和均数半衰期范围从22至31天。不推荐静脉使用[见剂量和给药方法(2)]。

剂量线性

在有银屑病受试者中跨越剂量范围从25 mg(约推荐剂量0.083倍)至300 mg皮下给予后苏金单抗表现剂量-正比例药代动力学。

体重

当体重增加时苏金单抗清除率和分布容积增加。

特殊人群

肝或肾受损:

肝或肾受损对苏金单抗药代动力学影响未进行正式试验。

年龄:老年人群:

群体药代动力学分析表明在成年有斑块性银屑病受试者苏金单抗的清除率不受年龄显著影响。 65岁或以上受试者有苏金单抗表观清除率与小于65岁受试者相似。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生,突变发生,生育力受损

未曾进行动物研究评价COSENTYX的致癌性或致突变性潜力。有些发表文献提示IL-17A 在体外直接地促进癌细胞侵袭,而其他报道表明IL17A促进T-细胞阶段肿瘤排斥。在小鼠中用一种中和抗体耗竭IL-17A抑制肿瘤发展。不知道在小鼠模型中实验发现对人中恶性风险的相关。

在雄性和雌性小鼠在交配阶段前和期间给予苏金单抗的鼠类类似物在皮下剂量至150 mg/kg每周一次未观察到对生育力影响。

14 临床研究

四项多中心,随机化,双盲,安慰剂-对照试验(试验1,2,3,和4)纳入2403例受试者(691例随机化至COSENTYX 300 mg,692例至COSENTYX 150 mg,694至安慰剂,和323例至一个生物活性对照)18岁和以上有斑块性银屑病有最小体表面积涉及10%,和银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分大于或等于12,和是对光治疗或全身治疗被选者。

●试验1纳入738例受试者(245随机化至COSENTYX 300 mg,245例至COSENTYX 150 mg,和248例至安慰剂)。受试者接受皮下治疗在周0,1,2,3和4接着每4周给药。受试者随机化至COSENTYX接受300 mg或150 mg剂量在周0,1,2,3,和4接着每4周相同给药。受试者随机化至接受安慰剂是在在12周时非-反应者然后被交叉至接受COSENTYX(活300 mg或150 mg) 在周12,13,14,15,和16接着每4周相同给药。所有受试者在研究的首次给研究治疗后被随访至52周。

●试验2纳入1306例受试者(327随机化至COSENTYX 300 mg,327例至COSENTYX 150 mg,326 例至安慰剂和323例至某种生物活性对照)。COSENTYX和安慰剂数据被描述。受试者接受皮下治疗在周0,1,2,3和4接着每4周给药。受试者随机化至COSENTYX接受300 mg或150 mg 剂量在周0,1,2,3,和4接着每4周相同给药。受试者随机化至接受安慰剂是非-反应者在12周时然后被交叉至接受COSENTYX(活300 mg或150 mg)在周12,13,14,15,和16接着每4周相同给药。所有受试者在首次给予研究治疗后被随访至52周。

●试验3纳入177例受试者(59随机化至COSENTYX 300 mg,59例至COSENTYX 150 mg,和59例至安慰剂)和评估安全性,耐受性,和COSENTYX通过预装注射器自身给予共12周的可用性。受试者接受皮下治疗在周0,1,2,3和4,接着每4周相同给药共至给药至总共12周。

●试验4纳入182例受试者(60例随机化至COSENTYX 300 mg,61例至COSENTYX 150 mg,和61例至安慰剂)和评估安全性,耐受性,和COSENTYX通过Sensoready笔自身给药共12周的可用性。受试者接受皮下治疗在周0,1,2,3和4,接着每4周相同给药总共至12周。

终点

在所有试验中,终点是从基线至周12和治疗成功(清除或几乎清除)在修订的研究者全面评估2011(IGA)实现减低PASI评分至少75%(PASI 75)受试者的比例。其他评价结局包括从基线至12周时实现PASI评分减低至少90%(PASI 90)受试者比例,维持疗效至周52,和在12周时根据银屑病症状日记©瘙痒,疼痛和脱皮中改善。

PASI是一个复合评分考虑受侵犯体表面积和性质和在受侵犯区域(硬结,红斑和脱皮)银屑病变化严重程度两方面。IGA是一个5类别评分包括“0 = 清除” “1 = 几乎清除”,“2 = 轻”,“3 = 中”或“4 = 严重” 表明医生的银屑病严重程度总体评估集中在硬结,红斑和脱皮。“清除”或“几乎清除”的治疗成功组成银屑病的无征象或正常至病变的粉红颜色,斑块的无厚度和无至小病灶脱皮。

基线特征

跨域所有治疗组基线PASI评分范围从11至72有中位数20和基线IGA评分范围从“中度”(62%) 至“严重”(38%)。2077例斑块性银屑病受试者被包括在安慰剂-对照试验中,79%为生物制品-未治疗过(以前从未接受用生物制品治疗)和45%是非-生物制品失败(对某种以前治疗用非-生物制品治疗没有反应)。患者接受某种用生物制品治疗,超过三分之一是生物制品失败。试验受试者约15%至25%有银屑病关节炎病史。

临床反应

表2中展示试验1和2的结果。

Cosentyx(苏金单抗[secukinumab])使用说明书2015年第一版

在表3中展示试验3和4的结果。

Cosentyx(苏金单抗[secukinumab])使用说明书2015年第一版

这些亚组中对COSENTYX反应中年龄,性别和种族亚组对检查没有鉴定出差别。根据在有中度至严重银屑病患者中事后亚组分析,患者有较低体重和疾病严重程度较低可能实现用COSENTYX 150 mg一个可接受反应。

用COSENTYX 300 mg和150 mg与安慰剂比较在12周时实现PASI 90反应分别为59%(145/245)和39%(95/245)相比较1%(3/248)受试者(试验1)和分别为54%(175/327)和42%(137/327)相比较2%(5/326)受试者(试验2)。在试验3和4中见到相似结果。

继续治疗历时52周,在试验1中用COSENTYX 300 mg治疗受试者在12周时是PASI 75反应者受试者维持其反应在81%(161/200)和用COSENTYX 150 mg治疗受试者在72%(126/174)。试验1用COSENTYX 300 mg治疗受试者在12周时对IGA是清除或几乎清除对受试者也维持其反应在74%(119/160)和用COSENTYX 150 mg治疗受试者在59%(74/125)。相似地在试验2中,用COSENTYX 300 mg治疗受试者PASI 75反应者维持其反应在84%(210/249)和用COSENTYX 150 mg治疗受试者在82%(180/219)。试验2用COSENTYX 300 mg治疗受试者对IGA是清除或几乎清除受试者也维持其反应在80%(161/202)和用COSENTYX 150 mg治疗受试者在68%(113/167)。

选择参加(39%)在被报告结局评估患者受试者中,用银屑病症状日记©在12周时(试验1和2)观察到与安慰剂比较瘙痒,疼痛和脱皮(scaling)相关体征和症状对改善。

16 如何供应/贮存和处置

16.1 如何供应

COSENTYX Sensoready笔:

●NDC 0078-0639-41:两个150 mg/mL(300 mg剂量) Sensoready笔(注射液)的纸盒

●NDC 0078-0639-68:一个150 mg/mL一次性使用Sensoready笔(注射液)的纸盒

COSENTYX预装注射器:

●NDC 0078-0639-98:两个150 mg/mL(300 mg剂量)一次性使用预装注射器(注射液)纸盒

●NDC 0078-0639-97:一个150 mg/mL一次用预装注射器(注射液)纸盒

COSENTYX Sensoready笔和预装注射器可移去帽含天然橡胶乳胶。每支Sensoready笔和预装注射器装配有针安全防范。

COSENTYX小瓶(只为卫生保健专业人员使用):

● NDC 0078-0657-61:一个150 mg冰冻干燥粉在一次性小瓶(注射用)纸盒

16.2 贮存和处置

COSENTYX Sensoready笔,预装注射器和小瓶必须冰箱在2ºC至8ºC(36ºF至46ºF)。用前产品保持在原纸盒避光保护。不要冻结。为避免起泡不要摇动。COSENTYX不含防腐剂;遗弃任何未使用部分。

17 患者咨询资料

忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书[用药指南和为使用指导]。

患者咨询

开始COSENTYX治疗前指导患者阅读用药指南和每次更新处方时再次阅读用药指南。忠告患者COSENTYX的潜在获益和风险。

感染

告知患者COSENTYX可能降低他们与感染斗争免疫系统的能力。指导患者任何感染病史与医生交流的重要性和如发生感染任何症状立即联系其医生[见警告和注意事项(5.1)]。

超敏性

忠告患者如经受任何严重超敏性反应症状立即寻求医疗关注[见警告和注意事项(5.4)]。

对注射技术指导

在有资格的卫生保健专业人员监督下进行首次自身注射。如果患者或看护者给予COSENTYX,指导他/她注射技术和评估他们皮下注射的能力确保适当给予COSENTYX[见用药指南和为使用指导]。

指导患者或看护者适当注射器和针遗弃的技术,和忠告他们不再次使用。指导患者注射完全量COSENTYX(1或2个150 mg皮下注射)按照在用药指南和为使用指导提供的方法。遗弃针,注射器和笔在防穿刺容器。

效果表明:显示表明几乎所有的牛皮癣患者治疗后迅速恢复肌肤,94%的患者服用苏金单抗后达到PASI75,甚至高达80%的患者服用苏金单抗16周后清除率达到PASI到90至100。

与Stelara 和Enbrel 相比,苏金单抗更是有明显优越性、持续的效果,提供长久清除甚至完全清除(PASI90-PASI100)。

从2015年批准上市以来更是全球治疗了80000多例患者,是唯一一个IL-17A抑制剂治疗牛皮癣、牛皮癣关节炎、和强直性脊柱炎。

以前的数据表明,作为一种完全人源的IL-17A细胞因子的特异性抑制剂,免疫原性是与许多生物治疗牛皮癣失去长期疗效有关。而Cosentyx被证明几乎为零免疫原性。

效果显示:Cosentyx苏金单抗在高达80%的患者中可提供长达四年的持久疗效,病人恢复健康或几乎健康的皮肤(依据相关指标银屑病区域严重性指数(PASI))。有些患者在治疗期间暂停,仅连续治疗16周后,大多数患者依然保持很高水平的反应。

在用Cosentyx治疗一年后,患者被随机分为连续治疗或治疗停止直到复发。连续治疗组的患者保持了高水平的反应。在停止治疗组的患者中,21%的银屑病患者在未治疗的情况下保持健康皮肤清除度长达一年,10%的患者在未治疗两年后保持了健康皮肤清除度。此外,病发时长的患者复发机率稍大一些,这也表明了早期干预治疗会增加防止复发的机会。

“很明显,连续治疗病人会得到最好的效果反应,“诺华首席药物开发和医疗官Vas Narasimhan说,“然而,如果由于某种原因治疗中断,数据分析Cosentyx苏金单抗仍可以帮助患者迅速实现再次清除的皮肤。所以,患者可以保持轻松状态,不必过于担心复发问题”

效果显示:

当患者在经过Cosentyx苏金(300mg)治疗达到PASI75反应后,然后停药后直至复发(n = 136),再次使用苏金

Cosentyx苏金16周后,94%的患者又恢复了皮肤清除PASI 75分,79%的患者皮肤在之前达到PASI 90分(n = 117)后再次又恢复PASI 90分 和67%的患者皮肤响应到PASI 100(n = 67)又再次恢复PASI 100(恢复如初)。此外,安全性良好,符合先前的研究证明。并且,在病人分数据中未找到anti-secukinumab抗体。

看到这样的消息伊顿健康,也由衷的为银屑病患者感到高兴,苏金单抗真为神药。

关于苏金单抗(Cosentyx)

2015年1月推出,Cosentyx是IL-17A特别有针对性的治疗,抑制细胞因子。Cosentyx提供持久清除的或几乎清除皮肤在大多数患者中,证明了可持续性,安全性,效果长达四年之久。

目前Cosentyx已批准在75多个国家治疗严重银屑病,其中包括欧盟国家,日本,瑞士,澳大利亚,美国和加拿大。在欧洲,Cosentyx批准为一线全身治疗严重成人斑块性银屑病患者。在美国,Cosentyx被批准用于治疗严重成人斑块性银屑病患者系统性治疗或光疗候选人(光线疗法)。

此外,Cosentyx是第一个IL-17A抑制剂在超过65个国家批准治疗强直性脊柱炎(AS)和银屑病关节炎(PsA),其中包括欧盟国家和美国。Cosentyx也批准日本PsA和脓疱性银屑病的治疗。

关于银屑病

银屑病(俗称牛皮癣)是一种常见非传染性的自身免疫性疾病,影响全世界1.25亿多的人口。斑块性银屑病是该疾病的最常见形式之一,临床症状表现为隆起的红色斑块,其上覆盖有死皮细胞的银白色积累。它不仅仅是一个美容问题,而且是一种持续慢性、且令人痛苦的疾病,影响病人日常生活的方方面面。高达30%的银屑病患者已经或即将发展到PsA阶段,主要影响关节部位,引起疼痛、关节僵硬和不可逆损伤等症状。研究表明,银屑病也与糖尿病、心脏病和抑郁症等一系列严重健康状况有关。

帕纳替尼ICLUSIG®普纳替尼 (ponatinib)中文说明书、适应症、副作用不良反应、价格

目录 药品说明

【英文商品名】Iclusig
【英文药品名】Ponatinib
【中文药品名】普纳替尼 帕纳替尼

普纳替尼– 帕纳替尼 ICLUSIG  (Ponatinib) 是一种激酶抑制剂,适用于为治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的有慢性相,加速相,或母细胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者

适应证和用途

Iclusig是一种激酶抑制剂适用于为治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的有慢性相,加速相,或母细胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者或对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的Philadelphia染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)。这个适应证是根据反应率。没有用Iclusig的试验证明改善疾病相关症状或增加生存。

剂量和给药方法

● 45 mg有或无食物口服每天1次

● 对血液学和非-血液学毒性调整剂量或中断给药

剂型和规格

片:15 mg和45 mg

禁忌证

无。

警告和注意事项

● 充血性心衰:监视患者充血性心衰的体征和症状和临床有指针时治疗

● 高血压:监视高血压和临床有指针时治疗

● 胰腺炎:每月监视血清酯酶; 中断或终止Iclusig

● 出血:对严重出血中断Iclusig

● 液体潴留:监视患者for 液体潴留; 中断,reduce,or 终止Iclusig

● 心律失常:监视心律失常的症状

● 骨髓抑制:血小板减少,中性粒细胞减少,和贫血可能需要中断或减低剂量。每两周监视全细胞计数共3个月和然后每月和当临床上指示。对ANC < 1000/mm3或血小板减少 < 50,000/ mm3中断Iclusig

● 肿瘤溶解综合征:开始用Iclusig治疗前确保水化和纠正高尿酸水平

● 伤口愈合受到损害和胃肠道穿孔:在接受大型手术患者中短暂中断治疗

● 胚胎-胎儿毒性:可能致胎儿危害。劝告妇女对胎儿的潜在风险

不良反应

最常见非-血液学不良反应(≥ 20%)是高血压,皮疹,腹痛,疲乏,头痛,干皮肤,便秘,关节痛,恶心,和发热。血液学不良反应包括血小板减少,贫血,中性粒细胞减少,淋巴细胞减少,和白细胞减少。

 

药物相互作用

强CYP3A抑制剂:如果共同给药不能避免减低 Iclusig剂量

特殊人群中使用

未曾在小于18岁患者中试验Iclusig的安全性和疗效。

一般描述

Iclusig (ponatinib)是一种激酶抑制剂。盐酸ponatinib化学名is 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3ylethynyl)-4-methyl-N-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide hydrochloride. 分子式是C29H28ClF3N6O相当于分子量569.02 g/mol。其结构如下:

作用机制

Ponatinib是一种激酶抑制剂。Ponatinib在体外抑制ABL和T315I突变体ABL酪氨酸激酶的活性有IC50浓度分别为0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在体外的活性有IC50浓度0.1和20 nM间,包括VEGFR,PDGFR,FGFR,EPH受体和激酶的SRC家族,和KIT,RET,TIE2,和FLT3的成员。Ponatinib在体外抑制表达天然或突变体BCR-ABL,包括T315I细胞的生存能力。在小鼠中,用ponatinib治疗当与对照比较时减低表达天然或T315I突变体BCR-ABL肿瘤的大小。

司美替尼(AZD6244) ​KRAS突变肺癌新药 简介

目录 药品说明

KRAS突变肺癌新药司美替尼

随着对非小细胞肺癌靶向治疗研究的不断深入,各种NSCLC新的治疗靶点被发现,其中包括了ALK、RET、KRAS、MET、HER2等。针对RAS靶点(包括KRAS)及其通路的非小细胞肺癌药物治疗也有不错进展。

RAS-RAF-MEK-ERK通路为参与调节细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程的一条重要的信号传导通路,与肿瘤的发生密切相关,肺癌、胰腺癌、结肠癌、黑素瘤和甲状腺癌等癌症的生成均与该信号传递系统的活化作用相关。在对该细胞信号传导通路的研究中,Ras和Raf作为独特的癌基因被发现。可以看出,RAS基因为该通路上讯息传递的上游因子,活化控制下游基因的转录,进而调节细胞的增生与分化。针对该通路中RAS、MEK等靶点,已出现相应的RAS抑制剂、MEK激酶抑制剂。

针对RAS/RAF通路的靶向药物之一安卓健为RAS(包括KRAS、HRAS、NRAS)基因强效抑制剂,对于RAS基因突变或RAS基因高表达的非小细胞肺癌患者治疗效果明显。安卓健在作用机制上,为活化MEK1/ERK1/2路径的激酶,促进癌细胞的自噬作用机制。但是其实,安卓健的作用通道不仅包括RAS-RAF-MEK-ERK,还包括了KRAS-PI3K-Akt-AMPK-mTOR路径,主要为抑制PI3K表现量、抑制Akt磷酸化程度、活化AMPK、降低mTORC1活性,从而开启癌细胞的自噬作用机制。同时,安卓健Ⅰ期临床试验显示,在连续4周的研究期间,在剂量爬坡组(50、100、200、300mg/day)和标准剂量(450和600mg/day)所有患者均未显示剂量限制毒性(DLT),表明了安卓健良好的安全性和耐受性,同时80%的改善率表明安卓健对晚期肺腺癌具有良好的抑制作用。

另一种针对RAS/RAF通路的靶向药物AZD6244(司美替尼)是RAS-RAF-MEK-ERK通路中小分子MEK1/2抑制剂,通过对在该信号传递过程中起重要作用的MEK1/2酶活性的抑制,达到调控细胞分化和存活的作用。AZD6244Ⅱ期临床试验显示,其给药剂量在100mg时对细胞信号传递蛋白pERK产生较强的抑制作用,导致细胞分化减少,证实了其对肿瘤的抑制作用。

虽同为RAS-RAF-MEK-ERK通路上激酶的抑制剂,但安卓健与AZD6244(司美替尼)作用靶点不同。RAS基因为该通路中讯息传递上游因子,MEK1/2基因为RAS基因下游调控因子。

在对药物可能产生的反应上,RAS激酶抑制剂安卓健最常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻;MEK1/2激酶抑制剂AZD6244(司美替尼)常见的不良反应为痤疮样皮炎、腹泻、恶心、呕吐。分别基于两种药物研究的临床前数据及部分临床观察均提示,对安卓健及AZD6244(司美替尼)的更进一步研究均将围绕RAS基因突变或高表达的肺癌展开。

 

简介

一种小分子MEK抑制剂(分裂原活化抑制剂)司美替尼,被证明可控制低分级浆液性卵巢或腹膜癌。在以前的研究中表明司美替尼还有治疗转移性胆道癌的作用。

低分级浆液性卵巢癌的一线治疗策略是手术继以放疗。但是,这种肿瘤生长缓慢,对传统化疗药物反应不佳。由于低分级浆液性卵巢或腹膜癌被证明存在MEK基因突变,研究使用司美替尼靶向促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的MEK-1/2蛋白激酶。研究给予52例患者100mg司美替尼,口服,每日2次,4周为1周期的治疗,33%的患者接受了12个或更多周期的治疗。研究开始之前,58%的患者已经接受了3轮或以上的化疗。司美替尼使81%的患者疾病得到控制。尤其是,8例患者得到完全或部分缓解,34例疾病稳定。中位无进展生存期为11个月,63%的患者无进展生存期超过6个月。此外,患者对司美替尼耐受性良好,仅3例患者发生4级不良事件。

MEK抑制剂(丝裂原活化抑制剂)在临床上的应用逐渐被应用,首先可以应用于治疗慢性疼痛上,抑制癌细胞增殖,治疗非小细胞肺癌,MEK抑制剂联用尼罗替尼克服慢性髓性白血病(CML)耐药。近期的治疗转移性胆道癌及控制低分级浆液性卵巢或腹膜癌。因此,MEK抑制剂司美替尼将成为治疗癌症的一种新药。

2联合治疗

目前针对KRAS突变的非小细胞肺癌患者还不存在靶向治疗。司美替尼是MEK1/MEK2抑制剂,下调KRAS、临床前证据表明在KRAS突变的癌症患者中联合多烯紫杉醇能产生增效作用。Pasi A Jne等进行的研究是一项前瞻性、随机、2期临床试验,旨在评估司美替尼联合多烯紫杉醇对既往接受过治疗的晚期KRAS突变的非小细胞肺癌患者的作用。本研究的结果发表在Lancet Oncol 11月的在线期刊上。

在本研究中,患者的入组标准为:年龄大于18岁、组织学或细胞学确诊为IIIB期-IV期KRAS突变非小细胞肺癌、既往接受过针对晚期非小细胞肺癌的一线治疗但疗效不佳、WHO整体情况分期为0-1、既往未曾接受过MEK抑制剂或多烯紫杉醇治疗、骨髓功能、肝肾功能尚可。符合上述入组标准的患者按照1:1的比例随机分为口服司美替尼组或安慰剂组。口服司美替尼组的治疗方案为在21天的治疗周期中每日两次口服75mg司美替尼,而安慰剂组患者仅服用安慰剂,两组患者都接受静脉多烯紫杉醇治疗,方案为在21天治疗周期的第一天静脉应用75mg/m2的剂量。研究者、患者、数据分析者、研究资助者不知晓患者所接受的治疗方案。研究的研发终点为患者的总体生存期,对所有确诊为KRAS突变的患者进行分析。

在2009年4月20日至2010年6月30日期间,共有44名患者被纳入司美替尼组,有43名患者被纳入安慰剂组。在这些患者中,司美替尼组中的一名患者和安慰剂组中的3名患者被排除在有效性分析之外,因为未能确诊他们的肿瘤为KRAS突变阳性。在司美替尼组中其中位总体生存期为9.4月而安慰剂组则为5.2月,两者差距无显著统计学意义。而在司美替尼组中无进展生存期为5.3月而安慰剂组为2.1月,两者差距存在统计学意义。司美替尼组中有16名患者出现客观反应,而安慰剂组无一人出现,两组差距存在显著统计学意义。3级或以上的不良反应事件在司美替尼组中为36人而在安慰剂组中28人。最常见的3-4级不良反应为是中性粒细胞减少(司美替尼组/安慰剂组:67%/55%)、发热性中性粒细胞减少(司美替尼组/安慰剂组:18%/0%)、呼吸异常(司美替尼组/安慰剂组:2%/12%)和虚弱(司美替尼组/安慰剂组:9%/0%)。

与安慰剂组相比,司美替尼联合多烯紫杉醇对晚期KRAS突变的非小细胞肺癌患者治疗有效,但同时也存在着较多不良反应事件。本研究的发现敦促我们在KRAS突变的非小细胞肺癌患者中进行进一步的临床研究。

吉三代与二代相比吉三代不止通杀丙肝的所有基因型这么简单!!

目录 药品说明
(伊柯鲁沙)对所有类型都适用,可以不用再做分型,生产厂家美国吉利德公司,伊柯鲁沙是一种日服一次的泛基因型丙肝鸡尾酒疗法,开发用于全部6种基因型(GT-1,-2,-3,-4,-5,-6)丙肝患者的治疗。该鸡尾酒由吉利德已上市的丙肝明星药Sovaldi(sofosbuvir)和另一种抗病毒药物velpatasvir组成。其中,sofosbuvir是一种核苷类似物聚合酶抑制剂,velpatasvir则是一%

孟加拉仿制的AZD9291使用说明书

目录 药品说明

美国FDA批准新药丸治疗有小细胞肺癌患者和新诊断测试鉴定被新药靶向的特异性基因突变。FDA的药品评价和研究中心中血液学和肿瘤学产品室主任说:“肺癌的分子学基础我们的了解和原因于这些癌症成为对以前治疗耐药性迅速地被涉及,” “这个批准对EGFR耐药性突变,T790M测试阳性的患者提供一种新治疗,和是根据来自临床试验实质上证据显示被Tagrisso治疗的患者中半数对减小肿瘤大小有显著影响。” FDA的装置和辐射卫生中心中体外诊断和辐射卫生室主任说:“安全和有效协同诊断测试和药物的批准继续将是在肿瘤学重要发展,” “Cobas EGFR突变测试v2的可供利用符合这个重要EGFR基因突变检测的需要,它可能改变治疗有效性。”突破性治疗,优先审评和孤儿药物。加快批准程序

这些重点不包括安全和有效使用TAGRISSO所需所有资料。请参阅TAGRISSO完整处方资料。

TAGRISSO™(osimertinib)片,为口服使用

美国初次批准:2015

适应证和用途

TAGRISSO是一种激酶抑制剂适用为the of有转移表皮生长因子受体(EGFR)当用FDA-批准的测试被检测到T790M突变-阳性非小细胞肺癌(NSCLC),患者用EGFR TKI治疗或后已进展患者的治疗。(1)

此适应证是根据肿瘤反应率和反应时间在加快审批程序下被批准。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中临床获益的确证和描述。(1)

  剂量和给药方法

⑴在用TAGRISSO开始治疗前确证在肿瘤标本中T790M突变的存在。(2.1)

⑵ 只80 mg口服每天1次,有食物或无食物。(2.2)

剂型和规格

片:80 mg和40 mg(3)

禁忌证

无。(4)

  警告和注意事项

⑴ 间质性肺病(ILD)/肺炎:发生在3.3%患者。在被诊断有ILD/肺炎患者中永久地终止TAGRISSO。(5.1)

⑵ QTc间期延长:在有QTc延长病史或倾向患者监视心电图和电解质,或正在服用已知延长QTc间期药物患者. 不给然后在减低剂量重新开始或永久地终止TAGRISSO。(2.4,5.2)

⑶ 心肌病变:发生在1.4%患者。治疗前评估左室射血功能(LVEF)和然后其后每3个月 。(2.4,5.3)

⑷ 胚胎-胎儿毒性:TAGRISSO可能致胎儿危害。忠告对胎儿潜在风险女性和用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共6周使用有效避孕。忠告男性TAGRISSO末次剂量后使用有效避孕共4个月.(5.3,8.1,8.3)

  不良反应

最常见不良反应(≥25%)是腹泻,皮疹,干皮肤,和指甲毒性。(6.1)

  药物相互作用

⑴ 强CYP3A抑制剂:如可能避免同时给药与TAGRISSO。如无另外存在,应被密切监视毒性征象患者。(7.1)

⑵ 强CYP3A诱导剂:如可能避免因为同时使用可能减低osimertinib血浆浓度。(7.1)

在特异性人群中使用

哺乳:不要哺乳喂养。(8.2)

  完整处方资料

  1 适应证和用途

TAGRISSO是适用为the 治疗 of患者有转移表皮生长因子受体(EGFR) 用一个FDA-批准的测试检出的T790M突变-阳性非小细胞肺癌(NSCLC),患者对用EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗已或后进展。

此适应证是在加快审批程序下根据对肿瘤反应率和反应时间批准的[见临床研究(14)]。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中临床获益的确证和描述。

  2 剂量和给药方法

  2.1 患者选择

用TAGRISSO开始治疗前确证在肿瘤标本中存在T790M EGFR突变[见适应证和用途(1)和临床研究(14)]。关于FDA-批准为检测T790M突变测试信息在http://www.fda.gov/companiondiagnostics可得到。

2.2 推荐剂量方案

TAGRISSO的推荐剂量是80 mg片一天1次直至疾病进展或不可接受毒性。TAGRISSO可有或无食物被服用.

如缺失一剂TAGRISSO。不要组成缺失剂量和服用如时间表下一次剂量。

  2.3 有吞咽固体困难的患者的给药

只用非碳酸水分散片在4汤匙(约50 mL)。搅拌直至片被完全分散和立即吞咽或通过鼻咽管给予。制备期间不要压碎,热,或超声。用4至8盎司水冲洗容器和立即饮或通过鼻咽管给予[见临床药理学(12.3)].

  2.4对不良反应剂量调整

  3 剂型和规格

80 mg片:米色,椭圆形和双凸片在一侧标记有“AZ 80”和反面平坦。

40 mg片:米色,圆和双凸片在一侧标记有“AZ 40”和反面平坦。

4 禁忌证

无。

  5 警告和注意事项

  5.1 间质性肺疾病/肺炎

跨越临床试验,TAGRISSO治疗患者(n=813)发生在3.3%(n=27)间质性肺病(ILD)/肺炎;0.5%(n=4)是致命性。

不给TAGRISSO和及时研究在任何存在呼吸症状恶化可能指示ILD患者(如,呼吸困难,咳嗽和发热)。如确证ILD永久地终止TAGRISSO[见剂量和给药方法(2.4)和不良反应(6)]。

  5.2 QTc间期延长

在用TAGRISSO治疗患者中发生校正心率QT(QTc)间期延长。在研究1和研究2的411患者,发现1例患者(0.2%)有QTc大于50 0 msec,和11例患者(2.7%)有从基线QTc增加大于60 msec[见临床药理学(12.2)]。

在研究1和2中,有基线QTc 470 msec或更大患者被排除。在有先天性长QTc综合症,充血性心力衰竭,电解质异常,或服用已知延长QTc间期患者进行定期监视ECGs和电解质。发生QTc间期延长与威胁生命心律不齐的体征/症状患者永久地终止TAGRISSO[见剂量和给药方法(2.4)]。

  5.3 心肌病变

跨越临床试验,心肌病变(被定义为心衰,肺水肿,射血功能减低或应激心肌病变) TAGRISSO治疗患者(n=813)发生1.4%(n=11);0.2%(n=2)为致命性。

在研究1和研究2中,左室射血功能(LVEF)下降 >10%和在2.4%(9/375)有基线和至少1次随访LVEF评估患者发生下降至<50%。

TAGRISSO的开始前和然后当用治疗在3个月间隔通过超声心动图或多闸门式造影(MUGA)扫描评估LVEF。如射血分量从治疗前值减低10%和是低于50不给用TAGRISSO治疗。对在4周内不解决症状性充血性心衰或持续,无症状LV功能障碍,永久地终止TAGRISSO[见剂量和给药方法(2.4)]。

  5.4 胚胎-胎儿毒性

根据来自动物研究数据和其作用机制,当给予一位妊娠妇女TAGRISSO可能致胎儿危害。在动物生殖研究中,当早期发育期间给予在剂量暴露为人推荐剂量暴露的1.5倍时osimertinib致植入后胎儿流产。当雄性在处理前与未处理雌性交配,在血浆暴露为患者在80 mg剂量水平观察到暴露的约0.5-倍水平时有在植入前胚胎丢失有增加。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。

忠告生殖潜能女性用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共6周使用有效避孕。忠告有生殖潜能女性伴侣男性对最后剂量后共4个月使用有效避孕[见在特异性人群中使用(8.1),(8.3)和临床药理学(12.3)]。

  6 不良反应

在说明书其他节更详细讨论以下不良反应:

间质性肺疾病/肺炎[见警告和注意事项(5.1)]

QTc间期延长[见警告和注意事项(5.2)]

  6.1 临床研究经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

下面描述数据反映暴露至TAGRISSO(80 mg每天)在两项单臂研究,研究1和研究2中411例有EGFR T790M突变-阳性非小细胞肺癌接受以前EGFR TKI治疗患者。患者有一个过去ILD或辐射肺炎医疗史需要甾体治疗,严重心律不齐或基线QTc间期大于470 ms从研究1和研究2被排除。患者基线和疾病特征为:中位年龄63岁,13%患者为≥75岁,女性(68%),白种人(36%),亚裔(60%),转移(96%),脑转移部位(39%),世界卫生组织(WHO)性能状态 0(37%)或1(63%),1以前线治疗[只有EGFR-TKI治疗,二线,化疗未治疗过(31%)],2或更多以前线治疗(69%)。411例患者中,333例患者被暴露至TAGRISSO共至少6个月; 97例患者被暴露至共至少9个月; 但是没有患者被暴露至TAGRISSO共12个月。

在研究1和2中,在TAGRISSO-治疗患者观察到最常见(>20%)不良反应(所有级别)是腹泻(42%),皮疹(41%),干皮肤(31%),和指甲毒性(25%)。用TAGRISSO治疗患者剂量减低发生4.4%。最频繁不良反应导致剂量减低或中断是:心电图QTc延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)。报道严重不良反应在2%或更多患者为肺炎和肺栓塞。用TAGRISSO治疗有4例患者(1%)发生ILD/肺炎致命性不良反应。其他致命性不良反应发生超过1例患者包括肺炎(4例患者)和CVA/脑出血(2例患者)。在5.6%用TAGRISSO治疗患者由于不良反应发生终止治疗。导致终止最频不良反应为ILD/肺炎和脑血管意外/梗死。

表2和3总结在TAGRISSO-治疗患者观察到常见不良反应和实验室异常。

用TAGRISSO治疗患者发生在2%或更多另外临床上显著不良反应包括脑血管意外(2.7%)。

  7 药物相互作用

未曽用TAGRISSO与CYP酶和转运蛋白的抑制剂,诱导剂或底物进行药物相互作用研究。

  7.1 其他药物对Osimertinib的影响

  强CYP3A抑制剂

避免TAGRISSO与强CYP3A抑制剂的同时给药,包括大环内酯类抗生素(如,泰利霉素[telithromycin]),抗真菌药(如,意曲康唑[itraconazole]),抗病毒药(如,利托那韦[ritonavir]),奈法唑酮[nefazodone],因为强CYP3A抑制剂的同时使用可能增加osimertinib血浆浓度。如无其他另外存在,严密监视患者对TAGRISSO的不良反应[见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)]。

  强CYP3A诱导剂

避免TAGRISSO与强CYP3A诱导剂的同时给药(如,苯妥英钠[phenytoin],利福平[rifampicin],卡马西平[carbamazepine],圣约翰草[St. John’s Wort])因为强CYP3A诱导剂可能减低 osimertinib血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。

  7.2 Osimertinib对其他药物的影响

避免的同时给药TAGRISSO与药物是CYP3A,乳癌耐药性蛋白(BCRP),与CYP1A2有狭窄治疗指数的敏感底物,包括但不限于芬太尼[fentanyl],环孢霉素[cyclosporine],奎尼丁[quinidine],麦角生物碱[ergot alkaloids],苯妥英钠,卡马西平,因为osimertinib可能增加或减低这些药物的血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。

  8 在特异性人群中使用

  8.1 妊娠

  风险总结

根据来自动物研究数据和其作用机制,当给予妊娠妇女TAGRISSO可能致胎儿危害。对TAGRISSO在妊娠妇女使用没有可得到数据。妊娠大鼠给予osimertinib在血浆暴露为推荐人剂量1.5倍时伴随胚胎致死和减低[见数据]。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。

在美国一般人群,主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

  数据

  动物数据

当胚胎植入前至器官形成期结束时(怀孕第2-20天)给予妊娠大鼠在剂量20 mg/kg/day,产生血浆暴露约临床暴露的1.5倍,osimertinib致植入后丢失和早期胚胎死亡。当从植入至硬腭闭合(怀孕第6至16天)给予妊娠大鼠在剂量1 mg/kg/day和以上(患者在的推荐剂量80 mg观察到AUC的0.1-倍),观察到在被治疗窝中相对于同时对照胎儿畸形和变异率模棱两可的增加。当在器官形成期至哺乳第6天给予至妊娠母兽在剂量30 mg/kg/day,osimertinib 致整窝丢失和产后死亡增加。在相同时间阶段在剂量给予osimertinib 20 mg/kg/day导致产后新生畜死亡增加以及在出生时均数仔畜在哺乳第4和6天间体重幅度增加。

  8.2 哺乳

  风险总结

没有对osimertinib在人乳汁中存在,the effects of osimertinib对哺乳喂养婴儿或对乳汁产生的影响的数据。怀孕期间和早期哺乳给予大鼠是伴随不良效应,包括减低生长速率和新生畜死亡[见在特异性人群中使用(8.1)]。因为在对哺乳喂养婴儿来自osimertinib严重不良反应潜能,忠告正在哺乳妇女用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共2周不要哺乳喂养。

  8.3 生殖潜能女性和男性

避孕

女性

忠告生殖潜能女性用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共6周使用有效避孕[见在特异性人群中使用(8.1)]。

男性

忠告有生殖潜能女性伴侣男性患者TAGRISSO期间和最后剂量后共4个月使用有效避孕[见非临床毒理学(13.1)]。

  不孕不育

根据动物研究,在生殖潜能雌性和雄性TAGRISSO可能损害生育力。不知道这个对生育力影响是否可逆性[见非临床毒理学(13.1)].

  8.4 儿童使用

尚未确定在儿童患者中TAGRISSO的安全性和有效性。

  8.5 老年人使用

在411例患者的TAGRISSO临床试验中187例(45%)是65岁和以上,和54例患者(13%)是75岁和以上。根据年龄未观察到有效性中总体差别。开拓性分析提示65岁或以上患者当与比65岁年轻患者比较3和4级不良反应发生率较高(32%相比25%)和对不良反应调整更频(23%相比17%)。

  8.6 肾受损

未进行专门临床研究评价肾受损对osimertinib药代动力学的影响。根据群体药代动力学分析,在有轻度[肌酐清除率(CLcr)60-89 mL/min]或中度(CLcr 30-59 mL/min)肾受损患者建议无剂量调整。对有严重肾受损患者(CLcr <30 mL/min)或肾病终末期没有TAGRISSO的推荐剂量[见临床药理学(12.3)]。

  8.7 肝受损

未进行专门临床研究评价肝受损对osimertinib药代动力学的影响。根据群体药代动力学(PK) 分析,在有轻度肝受损患者[总胆红素<正常的上限(ULN)和AST 1至1.5倍ULN间或总胆红素1.0至1.5倍ULN间和任何AST]建议无剂量调整。对有中度或严重肝受损患者对TAGRISSO无推荐剂量[见临床药理学(12.3)]。

  11 一般描述

Osimertinib是一种为口服给药激酶抑制剂。对甲磺酸osimertinib分子式是C28H33N7O2•CH4O3S,而分子量为596 g/mol。化学名是N-(2-{2dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2yl]amino}phenyl)prop-2-enamide甲磺酸盐。Osimertinib有以下结构式(为osimertinib甲磺酸盐):

见TAGRISSO片含40或80 mg osimertinib,分别等同于47.7和95.4 mg osimertinib甲磺酸盐。在片芯中无活性成分是甘露醇,微晶纤维素,低取代羟丙基纤维素和硬脂酰富马酸钠。片涂层由聚乙烯醇,二氧化钛,聚乙二醇3350,滑石,氧化铁黄,氧化铁红和氧化铁黑组成。

  12 临床药理学

  12.1 作用机制

Osimertinib是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂,它可逆地结合致某些突变体形式EGFR(T790M,L858R,和外显子19缺失)在浓度比野生型较低约9-倍。在培养细胞中和动物肿瘤移植模型,osimertinib表现出对NSCLC系窝藏EGFR-突变(T790M/L858R,L858R,T790M/外显子19缺失,和外显子19缺失)和,至较低程度,野生型EGFR扩增抗肿瘤活性。 在osimertinib口服给药后血浆中曾被鉴定两种药理学上-活性代谢物(AZ7550和AZ5104在母体约10%循环)与osimertinib有相似抑制性图形。AZ7550显示与osimertinib相似效力,而 AZ5104显示对外显子19缺失和T790M突变体(约8-倍)和野生型(约 15-倍)EGFR的效力。在体外,osimertinib在临床相关浓度还抑制HER2,HER3,HER4,ACK1,和BLK的活性。

  12.2 药效动力学

  心脏电生理学

在研究2中210例接受TAGRISSO 80 mg每天患者评估osimertinib的QTc间期延长潜能。一项在稳态时QTcF数据趋势中央分析显示从基线最大均数变化为16.2(双侧的90%可信区间(CI)的上限17.6)msec。在研究2一项在一个剂量osimertinib 80 mg药代动力学/药效学分析提示一个浓度-依赖性QTc间期延长14 msec(双侧90% CI的上限:16 msec)。

  12.3 药代动力学

跨越 20至240 mg剂量范围即,0.25至3倍推荐剂量)在口服给药后Osimertinib的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)和血浆峰浓度(Cmax)呈剂量正比例增加和表现线性药代动力学(PK)。

TAGRISSO口服每天1次给药导致约3-倍积蓄与在给药后15天实现稳态暴露。在稳态时,Cmax 与Cmin(最低浓度)比值为1.6-倍。

  吸收

Osimertinib至Cmax达峰中位时间为6小时(范围3-24小时)/

一个20 mg TAGRISSO片与一个高-脂肪,高-热量餐(含约58克脂肪和1000卡路里)给药后,osimertinib的Cmax和AUC与空腹条件比较分别增加14%和19%。

  分布

Osimertinib稳态时均数分布容积(Vss/F)为986 L。Osimertinib的血浆蛋白结合是可能高度根据其物理化学性质。

  消除

Osimertinib血浆浓度随时间减低和osimertinib半衰期的群体估算均数半衰期为48小时,而口服清除率(CL/F)为14.2(L/h)。

  代谢

在体外Osimertinib的主要代谢途径是氧化(占优势CYP3A)和去烷基化。口服给予TAGRISSO后曽鉴定两个药理学上活性代谢物(AZ7550和AZ5104)。在稳态时各代谢物(AZ5104和AZ7550)的几何均数暴露(AUC)为osimertinib的暴露约10%。

  排泄

Osimertinib是主要地在粪中被消除(68%)和在尿中较低程度(14%)。未变化osimertinib占消除的约2%。

  特殊人群

根据年龄。性别,民族,体重,吸烟状态,轻度(CLcr 60-89 mL/min)或中度(CLcr 30-59 mL/min)肾受损,或轻度肝受损(总胆红素

  药物相互作用

其他药物对TAGRISSO的影响:

强CYP3A抑制剂:未进行强CYP3A抑制剂存在TAGRISSO临床研究评价[见药物相互作用(7.1)]。

强CYP3A诱导剂:未进行存在强CYP3A诱导剂临床研究评价TAGRISSO[见药物相互作用(7.1)]。

胃酸减低药物:单次80 mg TAGRISSO片后40 mg奥美拉唑[omeprazole]给药共5天同时给药,对osimertinib的暴露没有影响。

  Osimertinib对其他药物的影响:

CYP450代谢途径:Osimertinib在体外是一个CYP3A竞争性抑制剂,但不是CYP2C8,1A2,2A6,2B6,2C9,2C19,2D6和2E1。Osimertinib诱导CYP3A4(孕环烷X依赖)和CYP1A2酶。

转运蛋白系统:根据体外研究,osimertinib是一个P-糖蛋白底物和BCRP和不是OATP1B1和OATP1B3的底物。在体外Osimertinib是BCRP的一个抑制剂和不抑制P-糖蛋白,OAT1,OAT3,OATP1B1,OATP1B3,MATE1,MATE2K和OCT2。

  13 非临床毒理学

13.1 癌发生,突变发生,生育力受损

未曽用osimertinib进行致癌性研究。在体外和体内试验Osimertinib不致遗传损伤。

根据动物中研究,用TAGRISSO治疗可能损伤雄性生育力。在大鼠和犬暴露于osimertinib 共1个月或更多在睾丸存在退行性变化,在大鼠中有可逆性证据。对大鼠给予osimertinib共约10周后在剂量40 mg/kg,在暴露在患者的推荐剂量80 mg观察到AUC暴露的0.5-倍时,有雄性生育力减低显示为与被治疗雄性在交配的未治疗雌性中植入前丢失增加。

未曽进行非临床雌性生育力研究。在重复剂量毒性研究中,在大鼠暴露于osimertinib共1个月或更多,患者推荐剂量80 mg观察到AUC暴露的0.3-倍时见到在卵巢中动情间期,黄体退行性变性和在子宫和阴道上皮变薄的组织学证据。给药后1个月卵巢中见到的发现表现出可逆性的证据。

  14 临床研究

在两项多中心,单臂,开放临床试验,研究1和研究2,在有转移EGFR T790M突变-阳性NSCLC患者对以前全身治疗已进展,包括一种EGFR TKI证实TAGRISSO的疗效。所有患者都被要求被cobas® EGFR 突变测试检出EGFR T790M突变-阳性NSCLC和接受TAGRISSO 80 mg每天1次。两项试验主要疗效结局测量是由盲态独立中央评审(BICR) 按照RECIST v1.1评价的客观反应率(ORR),反应时间(DOR)是一附加结局测量。

研究1人群特征是:中位年龄62岁(范围37至89),女性(66%),白种人(38%),亚裔(58%),永未吸烟者(67%),世界卫生组织(WHO)性能状态0(34%)或1(66%),腺癌组织学(97%),1以前线治疗[仅EGFR-TKI治疗,二线,化疗未治疗过](30%),2或更多以前线治疗(70%)。胸外部位转移包括肝(32%),骨(51%),和脑(37%)。体细胞EGFR突变除了T790M是外显子19缺失(71%),L858R(25%),G719X(2%),和S768I(2%)。

研究2人群特征是中位年龄64岁(范围35至88),女性(70%),白种人(34%),亚裔(63%),永未吸烟者(76%),世界诶卫生组织(WHO)性能状态0(40%)或1(60%),腺癌组织学(95%),只有1次以前线治疗[EGFR-TKI 治疗,二线,化疗未治疗过](32%),2或更多以前 线治疗(68%)。胸部外部位转移包括肝(26%),骨(43%),和脑(41%)。体细胞EGFR突变除了T790M是外显子19缺失(65%),L858R(32%),G719X(2%),和S768I(1%)。

表4总结来自研究1和研究2被BICR的疗效结果。患者的多数(96%)有被确证的客观反应率已进行反应范围从1.1至5.6个月对研究1中位随访时间4.2个月和对研究2为4.0个月。

在研究1分开的剂量发现部分,63例有中央确证T790M阳性的患者NSCLC用以前全身治疗进展,包括被给予一种EGFR TKI TAGRISSO 80 mg。在这些患者中,BICR-确证客观反应率为51%(32/63)和从首次记录反应的中位反应时间为12.4个月。

16 如何供应/贮存和处置

80 mg 片:米色,椭圆形和双凸片在一侧标记有“AZ 80”和反面平坦和可得到30片瓶(NDC 0310-1350-30)。

40 mg 片:米色,圆和双凸片在一侧标记有“AZ 40”和反面平坦和可得到20片瓶(NDC 0310-1349-30)。

贮存TAGRISSO瓶在25°C(77°F)。外出允许至15-30°C(59-86°F)[见USP控制室温]。

  17 患者咨询资料

忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。

间质性肺疾病/肺炎

告知患者严重或致命性ILD,包括肺炎的风险。忠告患者立即联系他们的卫生保健提供者报告新或恶化的呼吸症状[见警告和注意事项(5.1)]。

QTc间期延长

告知患者可能是显著QTc延长的指示性症状包括眩晕,头轻脚重,和晕厥。忠告患者报告这些 症状和告知其医生有关使用任何心或血压药物[见警告和注意事项(5.2)].

  心肌病变

● TAGRISSO可能致心肌病变。忠告患者立即报告任何心衰任何体征或症状至他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)].

  胚胎-胎儿毒性

● 如妊娠时服用TAGRISSO可能致胎儿危害。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。

● 忠告女性当服用TAGRISSO如她们成为妊娠或如怀疑妊娠告知她们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)和在特异性人群中使用(8.1)]。

生殖潜能女性和男性

● 忠告生殖潜能女性用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共6周使用有效避孕[见在特异性人群中使用(8.3)]。

● 忠告男性治疗期间和TAGRISSO最后剂量后共4个月使用有效避孕[见在特异性人群中使用(8.3)]。

  哺乳

忠告妇女用TAGRISSO治疗期间和最后剂量后共2周不要哺乳喂养[见在特异性人群中使用(8.2)]。

治疗丙肝为何应首选吉三代?

目录 药品说明

吉三代Epclusa是全球首款,也是唯一的一款全口服、泛基因型、单一片剂的丙肝治疗新药,适用于治疗所有类型的(基因1-6型)丙型肝炎。而目前推迟吉三代仿制药Sofosvel的Beacon制药公司是孟加拉顶尖的医药厂商企业,参照欧美及世卫组织WHO的标准配备了全球最先进的制药技术及设备,目前公司已生产了多达200种欧美的仿制药品。随着吉三代的上市,其吉一代索非布韦Sovaldi和吉二代Harvoni(哈瓦尼)在欧美的销售量已锐减30%以上。Sofosvel的上市,也必将给中国几千万丙肝患者带来巨大的福音。

首先,吉三代具有以下4大优势:

1、全覆盖性。吉三代可治愈全部基因型丙肝,患者不必再去测型分型,节省费用和待诊时间;

2、治愈率高。除基因3型治愈率在94%外,其他的都高达99%以上。尤其对肝硬化患者,仅需单服12周,治愈率即可达到95-99%;

3、安全性好。最常用见的副作用仅有轻度头痛和疲劳,其他均未发现,副作用远小于前两代产品。

4、终结干扰素。在前两代产品中,被有部分基因型被推荐使用干扰素,吉三代却彻底告诉了干扰素。

其次,服用吉三代降低了患者的以下治疗风险:

1、避免了肝硬化复发的风险。

肝硬化需进行肝穿刺活检、肝功能、B超、肝纤四项检查方可确诊。而目前服用吉二代或欧盟组织的患者,一般只听从代购根据B超,甚至肝弹值就简单推断是否存在肝硬化,来选择服用一个疗程还是两个疗程。

由于灵敏度的原因,B超甚至CT仅能发现40%的肝硬化,多数肝硬化都会被漏诊。

对于肝弹值,它仅是“肝脏瞬时弹性波扫描 ”的一个临时数值,比B超更不准确,仅可作为一个普通参考。

患者必须做完肝穿刺活检、肝功能、B超、肝纤四项检查才可确诊是否存在肝硬化。

若肝硬化却未能被确诊而只选服一个疗程的吉二代或欧盟组合(索非+达卡),复发是必然的。无论是否肝硬化,仅需服用12周,对肝硬化患者,相比吉二代或欧盟组合(索非+达卡),吉三代不仅降低了肝硬化确诊的风险,仅需一个疗程也减轻了费用,并且副作用折磨的时间也得到了减半。

服用吉三代,除了代偿期(肝硬化晚期)被推荐加服利巴韦林外,其他仅需单服12周即可痊愈。而患者对于失代偿期肝硬化是非常容易从症状中判断的:低热,消瘦乏力,精神欠佳,皮肤干枯,面色灰暗黝黑(肝病面容),或食欲明显减退,可有厌食,进食后常感上腹饱胀不适、恶心、呕吐,稍进油腻肉食易引起腹泻,或常有皮肤紫癜、鼻衄、牙龈出血或胃肠出血等。

2、避免了基因测型失误带来的风险。

基因测型目前从技术上来讲,已有较高的准确率,但仍可能存在测型失误的风险。万一服用吉二代时,错把2、3、5型测定为1、4、6型,再回头来服用欧盟组合,无论是费用还是治疗时间,都是一种浪费和折磨。

可以说,吉三代无需做基因分型,省去了一部分费用,节省了待诊时间,对全部基因型患者都有很高的治疗效果,降低了药物的不良反应,每天口服一粒,12周即可轻松治愈丙肝。

艾乐替尼胶囊(阿雷替尼Alectinib)使用说明书

目录 药品说明

美国FDA批准艾乐替尼胶囊Alecensa(alectinib)用于治疗晚期(转移性)ALK阳性非小细胞肺癌,适用于经另一种治疗药物-克唑替尼治疗后恶化或不对其耐受的患者

临床研究数据在两个促成Alecensa批准的其中一个研究中,一天两次用药,使87名参与者中的38%肺肿瘤缩小,这一效果持续了平均7个半月。在第二份研究中(也是由基因泰克资助),138名患者中44%的患者肿瘤缩小了,这一效果持续了平均大约11个月。所有参与研究的患者之前都用过克唑替尼,但是已经无效了。

两个研究也都测试了Alecensa(化学上称alectinib 艾乐替尼)对已经蔓延到大脑的肿瘤的效果,在这类病人中,这种肿瘤转移经常发生。根据FDA的结果,两项研究中61%的患者脑部肿瘤缩小或消失了,效果平均持续大约九个月。

艾乐替尼胶囊

【英文商品名】Alecensa

【英文药品名】Alectinib

【中文药品名】艾乐替尼 / 阿雷替尼

【生产厂家名】罗氏制药

【批准日期】2015年12月11日 Alecensa(艾乐替尼alectinib)胶囊,供口服使用。

【作用机制】Alectinib阿雷替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂靶向ALK和RET。在非临床研究,阿雷替尼

alectinib抑制ALK磷酸化和ALK-介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的激活,和在窝藏ALK融合,扩增,或激活突变多种细胞系减低肿瘤细胞活力。Alectinib的主要活性代谢物,M4,显示相似体外效力和活性。Alectinib和M4显示体外和体内对多种ALK酶突变型,包括有些用克里唑蒂尼已进展患者NSCLC肿瘤内鉴定的突变体,在移植携带ALK融合肿瘤的小鼠模型中,给予艾乐替尼 alectinib导致抗肿瘤活性和延长生命,包括颅内植入来自有ALK-肿瘤细胞系小鼠模型。

【适应症和用途】艾乐替尼 Alecensa是一个激酶抑制剂适用为的治疗有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性,转移非小细胞肺癌(NSCLC)进展对或是对克里唑蒂尼耐受的患者的治疗。这个适应证是在加快审批下被批准根据肿瘤反应率和反应时间。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中临床获益的验证和描述。

【剂型和规格】胶囊:150mg

【剂量和给药方法】600mg口服每天2次。与食物给予Alecensa。

【警告和注意事项】

 ⑴肝毒性:监视肝实验室测试每2周治疗的头2个月期间,和任何治疗期间定期。严重ALT,AST,或胆红素升高情况中,不给,然后减低剂量,或永久地终止Alecensa。

⑵间质性肺病(ILD)/肺炎:0.4%患者发生。被诊断ILD/肺炎患者立即不给Alecensa和如已确定没有ILD/肺炎的其他潜在原因永久地终止。

⑶心动过缓:常规地监视心率和血压。如症状性,不给Alecensa然后减低剂量,或永久地终止。

⑷严重肌痛和肌酸磷酸激酶(CPK)升高:发生分别在1.2%和4.6%患者。治疗的头一个月期间每2周评估CPK和在患者报告不解释肌痛,触痛,或乏力。在严重CPK升高情况中,不给,然后恢复或减低剂量。

⑸胚胎胎儿毒性:Alecensa可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。

【不良反应】最常见不良反应(发生率≥20%)是疲乏,便秘,水肿和肌痛。

【特殊人群中使用】哺乳:不要哺乳喂养

【供应/贮存和处置】硬胶囊,白色150mg胶囊在帽上黑墨汁印有“ALE”和体上印有“150mg”,可得到以下:

240胶囊每瓶:NDC 50242-130-01

贮存和稳定性:不要贮存30°C(86°F)以上。贮存在原始容器避光和潮湿保护

格列卫二代:达沙替尼VS尼罗替尼疗效与格列卫对比

目录 药品说明

前面我们提到过关于达沙替尼和尼罗替尼作为格列卫二代用药选择以及印度达沙替尼价格和印度尼罗替尼价格情况,本来主要来看看作为格列卫二代用药的达沙替尼和尼罗替尼在疗效方面与格列卫到底有什么不同呢?本文摘自网络,通过本文希望能用还在犹豫如何选择慢粒用药的患者一个答案。

美国FDA在2010年6月17日和2010年10月28日先后批准尼罗替尼和达沙替尼治疗新诊断的有费城染色体-阳性(Ph+)慢性期慢性粒细胞白血病(CML)成年即优于伊马替尼可作为一线治疗后,这篇文章及时分析慢性白血病一线治疗如何选择药物。文章详细比较了疗效和副作用的各方面细节;特别提出了依从性(adherence或医从性)的问题,以及给药方法,实际上还有尼罗替尼2013年专利期届满,仿制药上市后价格因素。

摘要
伊马替尼[Imatinib],BCR-ABL的一个酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是慢性粒性白血病(CML)标准一线治疗几乎10年了。达沙替尼 [Dasatinib]和尼罗替尼[nilotinib]两个更新药物有比伊马替尼对BCR-ABL和对大多数伊马替尼-耐药BCR-ABL突变活性有更高效力, 在随机化3期试验对慢性期CML的一线治疗中各自已显示较伊马替尼更优疗效
。在14个月随访期得到的资料提示达沙替尼和尼罗替尼间的疗效无明显差别。与伊马替尼比较,达沙替尼伴随胸腔积液和血小板减少的较高发生率,但水肿,各种胃肠道不良事件[AEs],各种肌肉骨骼AEs,和皮疹发生率较低。与伊马替尼比较,尼罗替尼伴随皮肤学毒性,头痛,和伴随肝和胰腺毒性生化异常较高发生率,但水肿
,胃肠道AEs,肌肉痉挛,和中性粒细胞减少的较低发生率。几项研究已显示在次优缓解患者中应考虑伊马替尼依从性差对缓解的不利影响。不同的给药要求,达沙替尼(每天1次有或无食物)和尼罗替尼(每天2次与空腹)可能是选择一线药物的另外因素。本综述比较和对比三个FDA批准的一线TKI药物。

引言
伊马替尼抑制BCR-ABL的酪氨酸激酶活性,几乎在10年前作为慢性粒性白血病(CML)一线治疗和根本上改善CML患者的结局。由于伊马替尼的明显活性和轻度毒性成为CML的标准治疗。在IRIS研究中(干扰素相比STI571国际随机化研究)在新诊断慢性期(CP)-CML患者中用伊马替尼或干扰素和阿糖胞苷的一线治疗,伊马替尼组患者有8-年总生存率85%和无进展至晚期疾病为92%[1]。伊马替尼在长期治疗期间一般还被很好耐受。

尽管用伊马替尼观察到反应,一部分患者发生对伊马替尼耐药或不能耐受其副作用。这导致发展更新的各种BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),包括达沙替尼,尼罗替尼,和bosutinib,最初在有既往伊马替尼治疗患者中临床研究[2-5]。在体外对BCR-ABL激酶达沙替尼,尼罗替尼和 bosutinib效力超过伊马替尼分别增加325-倍,20-30-倍,和30-倍[6-9]。尼罗替尼化学结构与伊马替尼相似但结构局部形状与ABL 激酶囊形状匹配改进[6,7,9]。达沙替尼化学结构与伊马替尼完全不同,不像伊马替尼和尼罗替尼,结合至BCR-ABL活性构象中[10,11]。 Bosutinib结合至BCRABL的中间体型式[8]。所有三个TKIs对大多数已伴临床对伊马替尼耐药的BCR-ABL激酶突变体型式都有活性 [6,9]。达沙替尼100 mg每天1次(QD)和尼罗替尼400 mg每天2次(BID)已被美国和欧洲批准作为对伊马替尼耐药或不能耐受的CML患者的治疗(达沙替尼对所有期CML,尼罗替尼对慢性期[CP]和加速期 [AP])。最近美国批准达沙替尼100 mg QD和尼罗替尼300 mg BID 治疗新诊断CP-CML患者。Bosutinib仍正在进行临床试验。

正在进行新诊断CP-CML中作为一线治疗的临床试验评估各种较新的TKIs(达沙替尼,尼罗替尼,和bosutinib)而最近已报道达沙替尼和尼罗替尼的试验结果。对于达沙替尼,发表的新诊断CPCML临床试验包括:(i)DASISION(在未治疗过CML患者中达沙替尼相比伊马替尼研究),一项达沙替尼100 mg QD相比伊马替尼400 mg QD的国际,多中心,随机化3期试验(n = 519)[12];和(ii) 由M D Anderson癌症中心(MDACC), Houston, TX进行的一项达沙替尼100 mg QD或50 mg BID单组2期试验(n = 62)[13]。尼罗替尼在新诊断CP-CML中发表的临床试验包括:(i)ENESTnd(新诊断患者–临床试验中评价尼罗替尼疗效和安全性),一项尼罗替尼300 mg BID相比尼罗替尼400 mg BID相比伊马替尼400 mg QD的国际,多中心,随机化3期试验(n = 846)[14];(ii)由MDACC进行一项尼罗替尼400 mg BID的单组2期试验(n = 61)[15];和(iii)由意大利GIMEMA(Gruppo Italiano malattie e matologiche dell’adulto)组进行的第二个尼罗替尼400 mg BID单组2期试验(n = 73)[4]。从bosutinib相比伊马替尼一项国际,多中心,随机化试验尚未发表资料(NCT00574873)。本综述中,将讨论用达沙替尼或尼罗替尼一线治疗最近资料,特别集中于安全性和耐受性。

在一线情况中达沙替尼和尼罗替尼与伊马替尼疗效的比较

在CP-CML患者随机化试验中,达沙替尼和尼罗替尼与伊马替尼作为一线治疗已显示更优疗效(表1和2)。

在DASISION试验中,用达沙替尼与伊马替尼治疗相比缓解更频,包括12-个月完全细胞遗传学缓解率较高(CCyR;83%相比72%;P = 0.001)和主要分子学缓解(MMR;46%相比28%;P < 0.0001)。在主要试验终点证实的CCyR率(在两次连续评估检测到CCyR)达沙替尼也显示优于伊马替尼,与12-个月率分别77%相比66%(P = 0.007)。用达沙替尼与伊马替尼比较CCyR和MMR二者均较快出现。在中位时间14个月治疗,用达沙替尼1.9%患者已进展至加速期(AP)/原始细胞期(BP)与之比较用伊马替尼为3.5%。达到分子学缓解患者无进展至AP/BP[12]。在ENESTnd试验中,在12个月时主要终点MMR率,和两个尼罗替尼组(300 mg和400 mg)与伊马替尼组比较有显著较高率(43-44%相比22%;P < 0.001)。12个月达到CCyR率尼罗替尼相比伊马替尼也显著较高(78-80%相比65%;P < 0.001),和各尼罗替尼组中CCyR和MMR出现较快。在中位治疗时间14个月后,与伊马替尼-治疗患者比较,较少尼罗替尼-治疗患者已进展至 AP/BP期(在分析至进展时间< 1%相比4%;P ≤ 0.01),与DASISION试验相似,有MMR患者无一例患者有进展至AP/BP[14]。两项试验均计划随访5年。因为可得到资料提示达沙替尼和尼罗替尼两者根据他们优越于伊马替尼均有宽广相似疗效,很可能对于为CML一线治疗选择药物时这些药物的安全性和耐受性考虑将变得增加重要性。
格列卫二代:达沙替尼VS尼罗替尼疗效与格列卫对比

格列卫二代:达沙替尼VS尼罗替尼疗效与格列卫对比
依从性(adherence或医从性)的重要性

跨越需要长期治疗的各种慢性病,依从性差伴随较差的结果[16]。相似地,最近研究已显示缺乏对伊马替尼治疗的依从性导致CP-CML患者中显著较低缓解率。在一项前瞻性观察性研究(用Glivec依从性评估:指标和结果:ADAGIO),在169例CML患者在90-天期间分析对伊马替尼治疗的依从性和与对治疗总反应的相关,根据药品计数发现只有14%患者是完全依从(100%伊马替尼被服用),有71%患者比处方较少服用伊马替尼和15%服用比处方更多伊马替尼。重要的是,较差依从性伴随较差治疗反应;对伊马替尼次优反应患者比最佳反应患者,没有服用伊马替尼平均百分率显著较高(23%相比7%;P = 0.005)。相似地,用伊马替尼未能达到CCyR患者比达到CCyR患者有较高药片没有服用平均百分率(24%相比9%;P = 0.012)[17]。在单一机构进行的另一项前瞻性观察研究,87例用伊马替尼达到CCyR的CP-CML患者用微电子监视设备监视依从性90天。依从性率为 ≤ 90%占26%和≤ 80%占14%。伊马替尼的依从性和MMR和CMR概率间呈强相关;依从性 ≤ 90%患者比依从性 > 90%患者6-年MMR率较低(14%相比94%;P =0.002),依从性≤ 90%无达到细胞遗传学缓解CMR患者,和依从性≤ 80%无患者达到主要分子学缓解MMR。发现有各种不良事件(AEs)患者中依从性显著较差,包括虚弱,恶心,肌肉痉挛,和骨或关节痛,和还有患者与进餐无关独立服用伊马替尼。伊马替尼剂量增加患者比保留用伊马替尼400 mg QD患者依从性显著较差(86%相比99%;P = 0.021)[18]。在伊马替尼治疗在临床实践的一项回顾性分析用美国行政索赔资料[US administrative claims data],在267例患者中用药品持有率[the medication possession rate, MPR),即在1年期间提供伊马替尼的总天数除以365计算对伊马替尼的依从性。总体,平均MPR为78%和31%患者治疗中断至少30连续天。研究人群中,同时用药数较高患者,妇女,更复杂疾病患者,和开伊马替尼始剂量较高(≥ 600 mg/d)患者不依从较高。尽管未检查妇女依从性较差的原因,作者建议妇女可能比男性更担忧伊马替尼治疗的特征性AEs,例如皮疹,水肿,和体重增加 [19]。

通过在新诊断CP-CML患者的一项3期随机化试验,比较伊马替尼400 mg QD与800 mg/d(400 mg BID)(酪氨酸激酶抑制剂优化和选择性[TOPS])的结果进一步示范对伊马替尼的依从性对治疗反应的重要性。两组间在12个月时MMR和CCyR率相似。然而,从800 mg/d组中治疗反应患者用伊马替尼剂量可被耐受相关,平均剂量强度600 mg/d或更高(62-63%)患者与用400-599 mg/d (38%)或< 400 mg/d (21%)比较达到较高主要分子学缓解率。在400相比800 mg组中,18%相比61%患者有剂量减低,52%相比73%报道至少1天用零剂量,38%相比67%有剂量中断持续长于5天,和16%相比20%终止治疗。在800 mg/d组减低剂量的主要理由,但不是400 mg/d组,是AEs或实验室异常。这些资料提示在高剂量伊马替尼组不用药天数较高(即,依从性较低)抵消较高剂量给药任何正面的效应[20]。

不依从性可能是对伊马替尼减低反应的原因而对伊马替尼次优反应患者应被考虑[17]。所以对在一线情况中较新治疗临床实践中AE谱形和耐受性of对疗效和安全性两方面都是重要考虑。

在一线情况中达沙替尼和尼罗替尼与伊马替尼比较的安全性和可耐受性

尽管在二线情况中为治疗CML中使用达沙替尼和尼罗替尼已得到几年了,在一线情况中已第一次提供与伊马替尼直接比较的新研究。一般说来,伊马替尼,达沙替尼,和尼罗替尼是伴随宽广相似类型的各种不良事件,尽管药物间不同AEs的相对发生率变化和某些AEs是对一种药物特异性(表3和4)。对接受TKI治疗 CML患者最佳处理,潜在毒性的知识,如何避免它们,它们产生时如何处理,和它们如何影响反应和结局,是重要因子。一般说来,BCR-ABL抑制剂是被很好耐受和导致有限数目较高级别毒性(3-4级)。在IRIS试验中用伊马替尼和在二线情况中用达沙替尼和尼罗替尼的经验提示AEs趋向于发生在治疗过程较早期和晚开始毒性不常见[21-23]。需要长期随访证实达沙替尼和尼罗替尼一线治疗期间相同也是事实。一般说来,BCR-ABL抑制剂治疗期间发生的大多数AEs可用剂量中断和减低和/或支持疗法处理。
格列卫二代:达沙替尼VS尼罗替尼疗效与格列卫对比

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全血细胞减少
全血细胞减少例如中性粒细胞减少,血小板减少,和贫血是接受伊马替尼,达沙替尼,或尼罗替尼患者中观察到最常见的3-4级AEs。在DASISION试验中,用达沙替尼相比伊马替尼,3-4级全血细胞减少包括相似率的中性粒细胞减少(20%相比21%)和贫血(10%相比7%),而血小板减少用达沙替尼比用伊马替尼更常见(19%相比10%)[12]。
少数患者由于全血细胞减少终止治疗(用达沙替尼1.5%和用伊马替尼1.2%)[12]。在达沙替尼的MDACC研究中,3-4级中性粒细胞减少,血小板减少,和贫血患者分别发生21%,10%,和6% [13]。在ENESTnd试验中,尼罗替尼300或400 mg BID组中3-4级中性粒细胞减少与伊马替尼组比较(20%)较不常见(分别12%和10%),而3-4级血小板减少(10%相比12%相比9%)和贫血 (3%相比3%相比5%)治疗组间相似[14]。在尼罗替尼MDACC研究中3-4级中性粒细胞减少,血小板减少,和贫血患者分别发生12%,11%,和 5%[15],而在GIMEMA研究中报道低率(4%,2%,和0%)[4]。

皮肤学毒性
皮疹是一种最常见非血液学AEs[24,25]。在IRIS研究中,皮疹发生34%,尽管3-4级皮疹是不常见(2%)。还注意到在较小数目患者中瘙痒 (7%)和脱发(4%)[25]。在DASISION试验中,一线达沙替尼治疗与伊马替尼治疗比较导致分别较少皮疹病例(11%相比17%),与3-4级皮疹发生0%相比1%。对瘙痒或脱发未提供率,提示在两组中频数< 10%[12]。在MDACC研究中,用达沙替尼患者58%经受“皮肤毒性”(组名词),其中3-4级为2%。此外,8%患者经受瘙痒,其中2%是3-4 级[13]。用尼罗替尼比伊马替尼皮肤学毒性似乎更常见。在ENESTnd试验中,服用尼罗替尼300 mg BID皮疹发生31%,服用尼罗替尼400 mg BID为36%,和服用伊马替尼为11%(3-4级分别< 1%相比3%相比1%)。在两个尼罗替尼组瘙痒也更常见(300 mg BID为15%和400 mg BID为13%)与之比较伊马替尼(5%),同样脱发(尼罗替尼300 mg BID为8%,尼罗替尼400 mg BID为13%,而伊马替尼为4%)[14]。在一线尼罗替尼400 mg BID单组试验中,在MDACC试验中49%患者发生皮疹(2%3-4级)[15]和在GIMEMA试验中42%患者(3级5%)[4]。在GIMEMA 试验中也21%患者发生瘙痒(3级4%)。

胃肠道症状
接受BCR-ABL抑制剂治疗患者中常见恶心,腹泻,和呕吐,尽管最近资料表明接受达沙替尼或尼罗替尼患者与接受伊马替尼患者比较胃肠道(GI)紊乱常较少。在DASISION试验中,恶心(8%相比20%)和呕吐(5%相比10%)达沙替尼与伊马替尼比较二者发生频数均较低,而腹泻率相似(两组 17%)。报道3-4级腹泻< 1-1%,和任何组均无患者经受3-4级恶心或呕吐[12]。在达沙替尼的MDACC试验报道胃肠道不良事件率较高,包括腹泻53%(3-4级2%),恶心为45%(3-4级0%),和呕吐21%(3-4级0%)[13]。在ENESTnd试验中,用尼罗替尼300 mg和400 mg相比伊马替尼GI AEs率较低, 包括恶心(11%相比19%相比31%),腹泻(8%相比6%相比21%),和呕吐(5%相比9%相比14%),在所有组中3-4级病例为0-1% [14]。在一线尼罗替尼的MDACC研究中,患者报道恶心和腹泻分别38%和21%,(无3-4级),和腹泻发生7%(3-4级2%)[15]。在 GIMEMA研究中,11%患者经受恶心/呕吐(3-4级1%)和7%有腹泻(3级2%)[4]。

水肿
如在IRIS试验中所示用伊马替尼常见液体潴留,接受伊马替尼56%患者经受浅表水肿和13%有体重增加[25]。一线达沙替尼和尼罗替尼治疗伴随水肿较低发生率。在DASISION中浅表水肿(组名词)用达沙替尼(9%)比用伊马替尼(36%)频数低得多,和3-4级浅表水肿率低(分别0%相比< 1%)[12]。在达沙替尼的MDACC研究中报道32%患者水肿(无3-4级)[13]。在ENESTnd试验中,分别报道不同类型水肿。在尼罗替尼 300 mg BID,尼罗替尼400 mg BID,和各伊马替尼组,周边水肿发生分别为5%相比5%相比14%,眼睑水肿发生为1%相比2%相比13%,和眶周水肿发生< 1%相比1%相比12%[14]。在GIMEMA试验中,接受尼罗替尼4%患者报道周边水肿和所有病例为1-2级[4]。在
尼罗替尼的MDACC研究中未报道水肿资料[15]。

胸腔积液
用尼罗替尼和伊马替尼罕见胸腔积液但达沙替尼治疗是较突出的副作用[26,27]。在DASISION试验中,在达沙替尼组10%患者有胸腔积液而接受伊马替尼无患者报道这种不良事件。伴达沙替尼胸腔积液患者1级为2%和2级为8%,无3级或以上胸腔积液。胸腔积液的发生率不影响达沙替尼的疗效,如正在达到CCyR 24/26(92%)有胸腔积液患者所示。在DASISION试验中,用剂量调整和/或药物干预处理胸腔积液,包括19例患者剂量中断,12例患者用利尿药,8例患者减低剂量,7例患者用皮质甾体,和1例患者用治疗性胸腔穿刺术。3例患者由于胸腔积液终止给药(达沙替尼组的1%)[12]。在一线达沙替尼的MDACC研究中,胸腔积液率(13%)与DASISION试验相似,并报道1例3/4级胸腔积液。接受达沙替尼100 mg QD(6%)患者比50 mg BID(19%)患者中胸腔积液发生频数较低,和2例患者(3%)由于胸腔积液终止治疗[13]。在ENESTnd研究中,尼罗替尼-治疗患者小数目 (< 1%)发生胸腔积液[28]而在尼罗替尼的单组研究中无胸腔积液报道。

心脏毒性
在2006年,发表一篇报告描述用伊马替尼治疗发生10例严重充血性心衰(CHF)个体。根据实验室研究,作者提出该效应的发生是心脏组织中生理学ABL 活性抑制的结果[29]。随后回顾性分析估计伊马替尼治疗CML期间CHF或左心室功能不全的频数为0.5-1.1%[30-32]。

在TKI研究中,报道QT延长的实例[33-37]。特别是,在伊马替尼耐药或不能耐受患者中尼罗替尼的研究,报道0.6%患者中突然死亡,在一项扩张评估计划中发生率相似。突然死亡的时间相对于开始用尼罗替尼时间提示心室复极异常可能导致其发生[34]。在最近的TKI试验中,排除有明显心脏病患者参加。

在尼罗替尼或达沙替尼相比伊马替尼随机化试验中,进行密切监视QT延长和左室射血分量变化。在ENESTnd研究中,尼罗替尼或伊马替尼治疗期间,无患者 QTc间期> 500 msec和任何时间未观察到平均射血分量从基线降低。跨越所有三个研究组11例患者有缺血性心脏病事件,尽管未进一步详细说明关于组间相对频数[14]。在一线尼罗替尼的MDACC研究中,有2例高血压和1例QTc延长(所有被分类为1-2级)[15]。在尼罗替尼GIMEMA的研究中,审查了来自73例患者的584次心电图。此外注意到22%患者短暂/反常变态[irreverent]异常,注意到2例QTc间期延长至 > 450 msec[4]。在DASISON试验中,达沙替尼和伊马替尼组有QTc间期450-500 msec间分别为2%相比4%和各组有1例患者(0.4%)QTc间期> 500 msec。达沙替尼组QTc间期从基线的中位变化为3 msec和伊马替尼组中为8 msec[12]。

出血
在达沙替尼的二线情况的研究中注意到有出血,患者大多数有严重血小板减少和晚期疾病患者更常见[38]。体外资料提示达沙替尼可逆性抑制血小板激活 [39]。在DASISION试验中,两治疗组中GI出血或其它出血事件发生频数相似(5%)。达沙替尼组1例患者和伊马替尼组2例患者报道3-4级出血事件[12]。

其它非血液学AEs
用BCR-ABL抑制剂治疗常见轻至中度非血液学AEs例如头痛,疲乏,肌肉痛/痉挛,和关节痛。这些效应寻常容易处理无剂量减低和罕见致中断给药。最近资料提示用达沙替尼或尼罗替尼与伊马替尼比较这些AEs的某些发生率不同。在DASISION研究中,用达沙替尼与伊马替尼组比较肌肉骨骼AEs较不常见,包括肌肉痛(6%相比12%),肌肉炎症(4%相比17%),和肌肉骨骼疼痛(11%相比14%)。在两组中疲乏率(8%相比10%)和头痛(12% 相比10%)相似。用各药这些AEs,≤ 1%患者有3-4级事件[12]。在达沙替尼的MDACC研究中,报道高发生率的关节/肌肉疼痛(联合分组;74%),疲乏(73%),和头痛(56%) (3-4级分别为6%,6%,和2%)[13]。在ENESTnd试验中,肌肉痉挛的频
数尼罗替尼组(6-7%)比伊马替尼组(24%)发生较低。跨越所有三组肌肉痛发生率相似(10%),疲乏也一样(8-11%)。然而,头痛发生频数,尼罗替尼300 mg BID(14%)和400 mg BID(21%)治疗组比伊马替尼治疗组(8%)较高。这些AEs的3-4级事件率是≤ 1%[14]。与达沙替尼的MDACC研究相似,相同机构报道的尼罗替尼研究比在随机化研究有实质上较高的疲乏率(67%;3-4级为3%)和头痛 (39%;无3-4级)。肌肉骨骼AEs按独立类别报道;经受肌肉痉挛10%患者(3-4级0%)和经受关节痛10%(3-4级3%)[15]。在 GIMEMA研究中,服用尼罗替尼41%患者经受骨/肌肉/关节痛(联合分组),其中4%是3级。此外,经受头痛30%和经受疲乏22% (在各个病例中无3-4级)[4]。

生化异常
接受不同BCR-ABL抑制剂患者生化异常率不同和尼罗替尼治疗期间似乎最常见。在DASISION试验中,用达沙替尼治疗患者4%发生3-4级低磷血症相比用伊马替尼治疗患者为21%。两治疗组其它3-4级生化异常率都低,包括肝脏毒性的标志物(丙氨酸转氨酶[ALT]或天冬氨酸转氨酶[AST]升高各< %相比1%,总胆红素升高1%相比0%)和胰腺毒性(均无3/4级升高的酯酶或淀粉酶,或高葡萄糖血症病例记录)。未报道所有级别生化异常率[40]。4 例伊马替尼治疗患者但无达沙替尼-治疗患者因生化异常终止治疗[12]。在达沙替尼MDACC研究中,6%患者发生低磷血症(3-4级2%),高葡萄糖血症发生24%(3-4级2%),和ALT或AST升高分别发生16%和15%,(无3-4级病例)[13]。

在ENESTnd试验中,尼罗替尼-治疗患者比伊马替尼-治疗患者有更多伴随肝和胰腺毒性生化异常。用尼罗替尼300 mg BID或400 mg BID或伊马替尼,ALT升高患者分别为66%相比73%相比20% (3-4级分别4%相比9%相比2%),AST升高40%相比48%相比23%(3-4级分别1%相比3%相比1%),和胆红素升高53%相比62%相比 10%,(3-4级分别4%相比8%相比< 1%)。接受尼罗替尼患者观察到24-29%酯酶升高(3-4级6%)与之比较接受伊马替尼患者为11%(3-4级3%)。高葡萄糖血症率分别为 36-41%(3-4级4-6%)相比20%(无3-4级)和淀粉酶升高发生15-18%相比12%患者(3-4级< 1-1%)。尼罗替尼组低磷血症发生为32-34% (3-4级5%)和伊马替尼组45%(3-4级8%)。在治疗的头2个月发生所有新发生3-4级生化异常。两个尼罗替尼组由于生化异常终止药物发生2%和伊马替尼组为1%[14]。尼罗替尼作为一线治疗的其它研究,ALT升高发生率42-48%(3级0-8%)患者,AST升高发生29-46%(3级 0-3%),和胆红素升高发生39-53%(3-4级7-16%)[4,15]。两项研究中均报道胰腺毒性标志物的升高。然而,在MDACC研究中,高葡萄糖血症(44%,3-4级5%)比酯酶升高(10%,3/4级5%)或淀粉酶(3%,3/4级2%)更常见,而在GIMEMA研究中,高葡萄糖血症 (12%,3级3%)比酯酶升高(29%, 3-4级为8%)或淀粉酶(18%,3级为4%)较少见[4,15]。在GIMEMA研究中1例患者酯酶升高后终止治疗。

对尼罗替尼胆红素升高部分可能是由于尼罗替尼对UGT1A1活性的抑制作用。UGT1A1催化肝胆红素的结合和多态性在UGT1A1的启动子区伴随家族性非溶血性黄疸综合征[Gilbert’s Syndrome](轻度遗传,慢性,非结合高胆红素血症缺乏肝病或明显溶血)。由于多态性UGT1A1表达减低伴随血浆中胆红素升高[41,42]。已发现UGT1A1启
动子多态性增加尼罗替尼-诱发胆红素升高的风险[43]。

由于毒性调整剂量和停药
因为药物毒性停药率提供最有问题AEs频数的衡量。在DASISION试验中,达沙替尼组和伊马替尼组研究药物毒性后终止发生分别为5.0%为4.3%。其中,血液学毒性导致终止分别为1.6%相比1.2%,而非血液学毒性导致终止分别为3.5%相比3.1%。达沙替尼100 mg QD组中输送中位剂量为99 mg/d相比伊马替尼400 mg QD组中为400 mg/d。
未报道中断给药和减低剂量的资料[12]。在ENESTnd试验中, 尼罗替尼300 mg BID组由于AEs发生终止为5%,尼罗替尼400 mg BID组为9%,而伊马替尼组7%。尼罗替尼300 mg BID组中输送药物中位剂量为592 mg/d,尼罗替尼400 mg BID组为779 mg/d,而伊马替尼400 mg QD组为400 mg。三组剂量减低/中断率分别为59%, 66%,和52%
。由于AEs或生化异常中断累计中位时间分别为19天,22天,和15天[14]。

BCR-ABL抑制剂未来的方向
Bosutinib
等待来自bosutinib与伊马替尼比较作为一线治疗新诊断CML的资料[37]。但已报道既往伊马替尼治疗CP-CML患者中bosutinib安全性和疗效的资料。用bosutinib的缓解率与二线情况下达沙替尼和尼罗替尼试验中所见可类比,包括可评价患者CCyR为50%和MMR为52%,其中 32%为完全缓解。24个月时,无进展生存和总生存率分别为80%
和95%。有或无BCR-ABL患者缓解相似。安全性数据表明bosutinib与当前批准的 BCR-ABL抑制剂比较有不同安全性谱形。根据第二线(伊马替尼后)治疗用达沙替尼和尼罗替尼既往观察AE率一般更频,解释时应谨慎。接受 bosutinib患者3-4级血小板减少症,中性粒细胞减少症和贫血分别发生24%,16%,和12%。Bosutinib治疗常有
GI AEs,包括包括腹泻(3-4级9%)腹泻患者84%,恶心(3-4级2%)44%患者,和呕吐患者36%。为报道液体潴留AEs率,表明频数< 10%。3-4级生化异常中,10%患者发生ALT升高,AST升高5%,酯酶升高7%,葡萄糖升高3%,磷酸盐减低8%,和高镁血症12%。此外,本研究中接受bosutinib患者中19%由于AEs终止治疗和45%由于AEs减低剂量
。Bosutinib中位剂量为454 mg/d(开始剂量为500 mg/d)[44]。总之,来自这项1/2期试验初步资料表明bosutinib是一种对既往伊马替尼治疗已失败的CP-CML患者活性药物,对范围BCR-ABL突变有活性,和可接受的毒性谱形。

对T315I突变体抑制剂
在CML患者中对伊马替尼最频出现因BCR-ABL编码序列内点突变的耐药或复发[45-48]。体外资料曾显示达沙替尼,尼罗替尼,和 bosutinib有效抑制在临床曾伴随伊马替尼耐药的BCR-ABL突变型的大多数[6,9,49]。然而,T315I点突变赋予对伊马替尼,达沙替尼,尼罗替尼,和bosutinib耐药[50,51]。尽管尚未得到T315I将致较新药物耐药频度的资料,这个突变代表CML治疗的“致命伤,最大的弱点,阿基里斯的脚踵[Achilles’ heel]”。

在开发几种对BCR-ABL的T315I-突变型的TKIs。MK-0457,一种BCR-ABL和极光激酶[aurora kinases]的强抑制剂,是对T315I突变第一个药物显示临床活性; 然而,由于心脏毒性此药开发被终止[52]。在临床开发对T315I有活性其它BCR-ABL/极光激酶抑制剂,包括XL228,PHA- 739358(danusertib),和AT9283[53-57]。Ponatinib(AP24534)是一种多靶点BCR-ABL/SRC激酶抑制剂对所有测试BCR-ABL突变体包括T315I有强体外活性,和在有T315I突变患者已报道有临床活性[58-60]。正在进行ponatinib 的进一步临床研究,最值得注意是在CML或Ph+急性淋巴细胞白血病(ALL)患者或是耐药或不能耐受或达沙替尼或尼罗替尼,或藏有T315I突变患者单组2期研究(Ponatinib Ph+ ALL和CML评价[PACE]; NCT01207440)。开关囊激酶抑制剂。例如DCC-2036和DCC-2157,靶向涉及控制BCR-ABL构象的部位,最终控制激酶活性状态。这些药物对表达各种各样BCR-ABL突变,包括T135I细胞有活性。正在在有T315I或对两种不同TKIs失败患者进行一项DCC-2036的1期研究(NCT00827138)[61,62]。
Omacetaxine(前称高三尖杉酯碱,汤教授注:高三尖杉酯碱(Homoharringtonine,HHT)是从我国特有植物海南粗榧分离出来的一种有效抗癌药物。我国在世界上首先用于急性非淋巴细胞白血病(ANLL)治疗,并取得显著疗效。从我国SFDA可以查到33注册条目和使用说明书)是一种天然存在的生物碱来自长青乔木,在白血病细胞中诱发凋亡,包括隐藏T315I突变细胞[63-65]。在一项2/3期试验中有CML和T315I突变患者,omacetaxine治疗在CP-CML患者子组中导致10%患者完全细胞遗传学缓解CCyR和15%主要分子学缓解MMR[66]。仍不知道 omacetaxine对白血病细胞抑制作用的机制。正在进行CML患者中研究或单药omacetaxine或与其它治疗联用。

印度依维莫司价格多少?

目录 药品说明

依维莫司在国内又叫飞尼妥,依维莫司已于2013年在国内上市,依维莫司在国内售价不菲,5mg剂量30粒装高达7-8000元一盒,如果按每天10mg的剂量算,每天2片大概要500元以上,这算是很贵的药了,作为这样一款神的药印度自然不能缺少,依维莫司在印度已经有仿制药,印度依维莫司目前有NATCO、Glenmark、CIPLA、BIOCON等公司生产,当然原厂诺华的Afinitor和Certican也同样有销售。

关于印度依维莫司价格,印度依维莫司仍然以其价廉物美著称,“印度成本”让其生产的高质量药品价格却很便宜,就拿印度CIPLA依维莫司价格来看,其包装规格主要有0.5mg/10片、5mg和10mg/10片装,可以参照上图如10mg/10片的价格是Rs29666,折合人民币大概是3000元左右,每片10mg价格大约是300元,再加上其实官方公布的这个价格在实际购买时一般还有折扣,算下来价格只用原厂的一半就可以买到和诺华一样的依维莫司!

印度依维莫司价格介绍-印度依维莫司价格合理
(Glenmark依维莫司EVERMIL)

印度依维莫司与诺华的飞尼妥会有区别吗?
区别肯定会有,但主要是介绍区别,印度仿制抗癌药在国内一直被定性为jia药,那是因为印度药在我国并没有进口注册证号。其实“正宗”的印度仿制药与专利“洋药品”在剂量、安全性、效力、质量、作用、适应证上几乎相同,在印度国内是属于不受专利束缚的正规药物。也就是说印度依维莫司可以认为与诺华的飞尼妥具有同等效应的药,是可以等同使用的。

当然在印度也能买到诺华的依维莫司,诺华在印度当地也有公司,诺华在印度的市场份额也很大,不过诺华依维莫司价格要比本地企业的仿制药贵很多。诺华确实是一家伟大的公司,在诺华旗下还有很多明星抗肿瘤药如格列卫尼洛替尼、Jakavi等等,依维莫司也是其中一种,依维莫司(商品名:飞尼妥)也是一款神奇的靶向药,我们来看看美国FDA批准依维莫司可用的适应症有多少种:

舒尼替尼索拉非尼治疗失败晚期肾癌 (美国FDA2009年3月批准)
肾移植后预防器官排斥 (美国FDA2010年4月批准)
室管膜下巨细胞性星形细胞瘤(SEGA)伴随结节性脑硬化 (美国FDA2010年10月批准)
不可切除性、进展或转移性胰腺神经内分泌肿瘤(美国FDA 2011年5月批准)
乳腺癌(美国FDA2012年7月批准)
与依西美坦联合用于治疗HER2阴性型肿瘤(美国FDA2012年7月批准)
预防肝移植术后器官排斥反应(美国FDA2013年2月批准)
用于起源于胃肠道或肺部的不可切除性、局部晚期或转移性、进展性、分化良好的非功能性神经内分泌肿瘤成人患者的治疗。(美国FDA2016年2月批准)
诺华还在试验依维莫司的很多新的适用症如淋巴瘤、宫颈癌、肝癌、胆道癌等。