卵巢癌患者必看

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靶向治疗

可能对卵巢癌有效的靶向药有:尼拉帕尼、奥拉帕尼、雷卡帕尼、AZD1775、西地尼布、帕唑帕尼、阿帕替尼、贝伐单抗等。

其实靶点只有三个:BRCA1/2、P53、和V靶点。

如果有BRCA胚系突变的话,就直接吃奥拉帕尼(BRCA突变的中位PFS为30个月);如果属于浆液型且没有BRCA突变的话,可以联合吃奥拉帕尼+西地尼布(有无突变中位PFS均为17.7个月),或者尼拉帕尼(有突变的中位PFS为21个月,无突变则为9.3个月)。

但值得注意的是,铂耐药的情况下,服用靶向药很难达到上述这种理想的无进展生存期,特别是奥拉帕尼和尼拉帕尼的靶点一致,是否存在交叉耐药的情况,目前没有相关统计数据,无法预测。

因此,个人建议,如果服用靶向药的时间超过了1年,可以再次尝试化疗(无铂期越长,再次化疗的有效率越高),通过靶向药和化疗轮换使用的方式,尽量延长患者的生存期。有研究显示,部分PARP抑制剂耐药后,不影响后续化疗效果。

另外,AZD1775(针对P53突变,大多数卵巢癌患者有此突变)联合化疗的效果也令人鼓舞,在某专门针对卵巢癌的二期临床试验中,招募了24名对铂类药物完全耐药、且P53突变的卵巢癌晚期患者,让他们接受3周一疗程的AZD1775联合卡铂治疗,结果显示,总的有效率为43%,其中包括6%的病人肿瘤完全消失(CR),有1人已经维持了42个月,迄今未见复发。

最后,我提供一个铂耐药后最经济的靶向方案:帕唑帕尼+环磷酰胺。某多中心1期临床试验(n=16)显示,在复发的、铂耐药的上皮性(绝大多数卵巢癌患者为上皮性)卵巢、腹膜或输卵管癌中,每天口服50mg的环磷酰胺和400-800mg的帕唑帕尼(研究结论推荐600mg),中位无进展生存期和总生存期分别为8.35个月和24.95个月,无论是数据、还是性价比,都远胜贝伐单抗联合化疗的6.8个月和16.6个月。但是这只是1期临床,数据样本较少,请慎重考虑。

特别提醒一下,以上这些靶向药,虽然国内均有原料药,但一些原料药的纯度、杂质可能存在问题,有使用风险,请谨慎考虑。

火爆全球的PD-1抑制剂

目前,关于卵巢癌使用PD-1抑制剂的临床数据较少。以PD-1抗体(nivolumab)的二期临床为例,共招募了20名铂耐药的卵巢癌患者,结果显示,20人中,总的疾病控制率为45%(9/20),其中包括了2名患者完全缓解,中位总生存期为20个月。

值得注意的是,本次研究纳入的80%患者存在PD-L1的高表达,但是这些高表达的患者中,却有87.5%的人对治疗无应答,这说明,与其它癌种不同,卵巢癌的PD-L1表达与PD-1抑制剂疗效并非正向关系(T细胞分泌的伽马干扰素影响PD-L1表达?),而我所接触过的卵巢癌病友的实际使用情况也支持这一结论。

那么,什么类型的卵巢癌患者适合使用PD-1抑制剂呢?根据现有的线索,如果患者经济条件一般,那就做一个MSI或MMR;如果经济条件好,那就干脆做一个TMB(MSI可视为TMB的亚组)。

如果属于微卫星不稳定(MSI-H)或高肿瘤突变负荷(TMB-H),可能使用PD-1更容易受益。FDA已批准PD-1抑制剂可用于所有MSI-H的实体瘤患者。

另外,在ASCO2015报道的一项1b期研究中,筛选出了75名难治型或复发型卵巢癌患者,接受了Avelumab治疗(10mg/kg,2周/次),总的疾病控制率为54.7%,有效率为14.7%,包括2名完全缓解。

治疗亚组的研究显示,低肿瘤负荷(不大于58mm)、既往治疗次数少(不大于1次)、铂敏感的患者有效率高。那么,根据这个研究,我们在什么情况下使用PD-1抑制剂最可能受益呢?

答案显而易见,在不考虑经济因素的前提下,第一次手术后(低肿瘤负荷),一旦化疗有效(既往治疗次数少、铂敏感),可能就是卵巢癌使用PD-1抑制剂的最佳时期。如果经多线化疗耐药,且属于MSS,这个时候再使用PD-1抑制剂进行挽救性治疗,有效的可能性就微乎其微了。

不要等耐药才计划下一步

虽然这一节谈的是化疗耐药该如何另辟生路,但是我希望广大病友要尽量拖延铂耐药来临的时间,千万不要一个劲儿的跟化疗死磕,直到走投无路了才考虑靶向药或免疫治疗。

很多患者,包括一些妇瘤科医生都说:“既然化疗有效干嘛用靶向药呢?”“靶向药是治无可治后才考虑的。”

但要特别强调的是,靶向药并非多线化疗失败后的救命稻草,而应在铂敏感期用于维持治疗

复发性卵巢癌,从数据上来看,无论是奥拉帕尼的30个月的中位无进展生存期(铂敏感、BRCA突变型),或者是奥拉帕尼+西地尼布的17.7个月的中位无进展生存期(铂敏感、BRCA野生型),都是化疗所难以企及的。

从病友的实际使用情况来看,许多BRCA胚系突变丰度颇高的卵巢癌病友,经多线化疗耐药后,再使用奥拉帕尼或者奥拉帕尼+西地尼布进行挽救性治疗,中位无进展生存期往往只有短短的三四个月。

因此,从总生存期来讲,复发性卵巢癌【化疗+(铂敏感期)靶向药+化疗……】>【化疗、化疗……+(铂耐药期)靶向药】。说明化疗敏感期合理选择靶向药进行维持治疗,比多个化疗方案耐药后再用靶向药进行挽救性治疗,要活得长、活得好。

因为,患者就是我们自己,或是我们的至亲,我们没有理由让任何人,比自己还用心。

卵巢癌PARP抑制剂进展

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卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系统肿瘤,可通过腹腔种植、局部扩散、淋巴转移与血行转移等途径转移。由于卵巢位于盆腔深部,发病的早期可无或有较轻的症状,早期发现较困难,大部分临床病例都是中晚期。尽管卵巢癌经手术和化疗可达完全缓解,但多数晚期患者会在2~3年内复发,并最终进展为化疗耐药而死亡。虽然新的化疗药物不断出现,但卵巢癌患者的总生存期并无显著改善。靶向治疗,针对肿瘤组织特有的基因型或表现型进行有针对性的治疗,可获取更好的治疗效果并减少不良反应。是目前卵巢癌治疗很有希望的方法。
BRCA 基因参与修复受损的 DNA,正常时抑制肿瘤的生长。突变的女性导致 BRCA 基因缺陷而更易患卵巢癌。
根据BRCA基因突变的情况,卵巢癌可分为3种分子亚型:BRCA突变型(BRCAmut)、类似BRCA突变型(BRCA-like)和无突变型(Biomarker Negative)。
Lynparza(Olaparib)是一种口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂,利用DNA修复途径的缺陷,优先杀死癌细胞。
奥拉帕尼Lynparza(AstraZeneca)已经获得FDA批准用于既往经过至少3次化疗治疗失败的BRCA胚系突变晚期卵巢癌患者的治疗。
FDA批准该药是基于一项国际多中心、单臂、开放标签的II期临床试验(NCT01078662,J. Clin. Oncol. 2015;33:244-50)的数据,在137例至少接受3次化疗的BRCA1/2基因胚系突变的晚期卵巢癌患者中,olaparib维持治疗取得了34%的总缓解率(ORR),中位缓解持续时间为7.9个月。
在2015年ASCO大会上,一项名为Ariel 2 的II期研究(NCT01891344)报道,另一种PARP抑制剂rucaparib在BRCA-like亚型中取得了与BRCAmut相似的疗效(Median PFS: 9.4 months vs. 7.1 months)。提示其他类型的同源重组修复基因突变(HRD)的卵巢癌患者也可从PARP抑制剂中获益。
更激动人心的数据在这里:
在已经发表的研究中,PARP抑制剂(如奥拉帕尼)和抗血管生成制剂(西地布尼)对卵巢癌都具有治疗活性。一项多中心开放式标签研究(NCT01116648,Lancet Oncol 2014; 15: 1207-14)指出,在对铂类药物敏感的卵巢癌复发患者中,与奥拉帕尼单药应用相比,联合奥拉帕尼和西地布尼能降低上述患者群体病情进展风险达58%。
 
具体试验数据见下表一和表二
 

表一试验基本情况:

单药组 联合用药组
入组患者(已知BRCA突变患者) 46(25) 44(23)
给药方法 奥拉帕尼

400mg bid

奥拉帕尼

200mg bid

西地尼布

30mg qd

表二试验结果:

奥拉帕尼 奥拉帕尼+西地尼布
无进展生存 9个月 17.7个月
客观缓解率 56% 84%
完全缓解病例 2 5
部分缓解病例 21 31

其他:在野生型BRCA患者或BRCA突变状态不明的患者中,联合治疗组的无进展生存期也出现了显著延长。

 

毒性:在 3/4 度毒性总发生率方面, 联合组(70%)要高于单药组(7%)。具体主要包括疲劳(27%:7%)、腹泻(23%:10%)和高血压(39%:10%)。

我们的团队:

肿瘤专科医生,国内最早接触和使用肿瘤靶向药物,积累了丰富的理论知识和临床使用经验。

我们的目标:

致力于打破肿瘤精准治疗的信息孤岛,提供国际最先进的肿瘤靶向治疗方案和药物,使患者和家属收益。

我们的服务:

A、肿瘤治疗方案咨询

B、二代基因检测服务(基于组织或外周血标本)

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马法兰(Melphalan,爱克兰、美法仑、米尔法兰)-治疗卵巢癌及多发性骨髓瘤疗效显著

目录 药品说明

马法兰Melphalan,爱克兰、美法仑、米尔法兰)一般用于多发性骨髓瘤和卵巢癌的治疗;也用于对精原细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性白血病、真性红细胞增多症,恶性淋巴瘤、儿童晚期神经母细胞瘤、甲状腺癌治疗;对动脉灌注治疗肢体恶性肿瘤如:恶性黑色素瘤、软组织肉瘤和骨肉瘤也有较好疗效。

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【生产厂家】 印度NACTO公司(印度最大的制药公司)

【规格】2mg×25片/盒;5mg×25片/盒

【英文名】Melphalan,L-Sarcolysine, Alkeran

【通用名】左旋苯丙氨酸氮芥、米尔法兰、爱克兰、马尔法兰、左旋溶肉瘤素

【化名名】L-3{对[双(2-氯乙基)胺基]苯基}丙氨酸

【分子式】C13H18O2N2Cl2

【CAS RN】148-82-3

【贮藏】2~8℃保存


【适应症】

(1)用于治疗多发性骨髓瘤;

(2)用于晚期卵巢腺癌;

(3)马法兰对部分真性红细胞增多症病人有效。

(4)单独应用或与其他药物合用,对于部分晚期乳腺癌病人有显著疗效;也曾作为外科治疗乳腺癌的辅助药。


【用法用量】

成人用量:

(1)多发性骨髓瘤:每日按体重0.25mg/kg,连用5日,每5~6周重复疗程。

(2)卵巢癌:每日按体重0.2mg/kg,连用5日,每4~5周重复。


【临床应用】

(1)用与多种肿瘤,在单一化疗及联合化疗中,为多发性骨髓瘤的首选药。

(2)对精原细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性白血病、真性红细胞增多症,恶性淋巴瘤、儿童晚期神经母细胞瘤、甲状腺癌有效。

(3)动脉灌注治疗肢体恶性肿瘤如:恶性黑色素瘤、软组织肉瘤和骨肉瘤有较好疗效。

特别注意:偶用于治疗某些自身免疫性疾病以及防止器官移植时的排异反应。


【剂量调整】

因为马法兰具有骨髓抑制作用,故在治疗期间,必需频繁监测血象(血细胞计数),必要时暂缓用药或调整剂量。

(1)成年口服用药:

口服马法兰的吸收是易变的。为了确保达到可能的治疗水平,应谨慎增加剂量,直到出现骨髓抑制作用为止。

(2)多发性骨髓瘤:

有多种治疗方案,应详细查阅文献。马法兰与强的松合用,可能比单用马法兰更有效。通常联合用药须间歇进行。延长连续用药的优越性还未得到证实。典型的给药剂量是:每日每公斤体重0.15毫克,分次服用,连用4天,6周后重复下一疗程。对于治疗有反应者延长治疗超过一年,未见病情改进。

(3)卵巢腺癌:

典型的治疗方案是,按体重每日每公斤体重0.2mg,共5天,每4—8周或当外周血象恢复时给予下一疗程的治疗。也可使用马法兰静脉注射治疗。

(4)晚期乳腺癌:

按体重每日每公斤体重0.15mg或按体表面积每日6mg/m2,连用5日,每六周重复疗程,当出现骨髓毒性时应减低剂量。

(5)真性红细胞增多症:

诱导缓解期,每日6-10毫克,共5-7天,之后可每日2~4毫克,直至能满意地控制症状。维持剂量可每周一次,一次2~6毫克,其间必须对患者仔细、谨慎地进行血象监测,根据血细胞计数结果,适当调整剂量。

(6)肾功能不全患者:

依据目前建立的药动学数据,对中度至重度肾功能不全患者口服马法兰,并非绝对推荐降低剂量,但起始剂量需谨慎地降低。


【不良反应】

(1)骨髓抑制,以及所导致的白细胞和血小板减少。

(2)有30%的患者口服常规剂量的马法兰后,出现恶心和呕吐的胃肠道不适。

(3)接受常规剂量马法兰治疗的患者,罕见胃炎发生。

(4)接受高剂量静注马法兰的患者,出现腹泻、呕吐和胃炎的可能性略有增加。

(5)使用环磷酰胺前驱治疗,可降低马法兰导致的胃肠道损害的严重程度。

(6)接受马法兰治疗数月以上,偶见病例出现过敏反应,例如:荨麻疹、水肿、皮疹和过敏性休克,曾有两例出现心动停止,但未证实此副作用是否与马法兰治疗有关。

(7)斑丘疹和瘙痒也偶有报道。有脱发的报道,但不常见。

(8)有肝脏受损的报道,轻者仅肝功异常,重者出现临床症状,如:肝炎和黄疸。

(9)有间质性肺炎和肺纤维化的病例报告:曾有肺纤维化的死亡报告。

(10)接受马法兰治疗后,出现溶血性贫血的病例报告。

(11)在接受马法兰治疗的早期,肾功能受损的骨髓瘤患者的血尿素氨水平可一过性升高。

(12)偶有黏膜炎。


【禁忌】

(1)对马法兰曾有过敏反应者禁用。

(2)孕妇和哺乳期妇女禁用。

(3)近期患过水痘或带状疱疹者应禁用本品。


【注意事项】

马法兰是一种活性细胞毒 药物,只限于在对此类药物有经验的医师指导下使用。

(1)长期应用致癌的危险性明显增加.特别是白血病或骨髓增生异常综合征。

(2)对性腺功能有抑制作用,造成精子缺乏及闭经,对性腺功能的影响与治疗的剂量及时间有关。

(3)对诊断的干扰:本品可引起血及尿中尿酸增高,也可引起羟基吲哚醋酸增加。

(4)肾功能损害、有痛风史、泌尿道结石者应慎用。

(5)用药期间应定期检查白细胞、血小板以及血尿素氮、肌酐、尿酸。


【药物相互作用】

(1)可引起血尿酸增加,别嘌醇可防止或缓解马法兰所引起的高尿酸血症。

(2)曾有接受高剂量静注马法兰与萘啶酮酸合并治疗的儿童患者,因出血性小肠结肠炎而死亡的报告。

(3)骨髓移植患者由于术前采用静注高剂量马法兰控制病情,术后再接受环磷酰胺防止宿主排斥反应,而引起肾功能损伤。


【特别注意】

(1)避免饮酒;

(2)对此药过敏,请不要服用此药品

(3)避免服用Aspirin(Tapal)或感冒药,需告知医师;

(4)不要哺乳、怀孕,接受此药后可能会造成不孕;

(5)易有口腔发炎、疮及刺刺的感觉,口腔清洁需撤底。

(6)接受疫苗注射前,需告知医师;容易感染,需避免到公共场所及预防感冒等;

(7)若要预防恶心,呕吐,可请医师开立止吐药处方,医师可能会常为病人抽血检查血象。